Nat Med | 中南大学吴芳等团队合作发现情绪会影响免疫检查点抑制剂治疗的效果

免疫检查点抑制剂(ICIs)在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗中取得了显著进展。然而，只有15-30%的患者会得到长期的好处。确定ICIs的耐药机制和预测治疗效果是必要的。虽然已经确定了一些预测性生物标志物，如肿瘤程序性细胞死亡配体-1 (PD-L1)表达和肿瘤突变负担，但它们的性能可能不是最优的，并带来一些实际问题，包括技术挑战和准确预测ICIs反应的效率不完善。除了与肿瘤基因组学和肿瘤微环境相关的分子生物标志物外，越来越多的研究支持宿主相关特征(如心理因素)在癌症管理中的潜在重要性。

情绪困扰(ED)指的是作为对压力源的反应而产生的消极状态或感觉。ED通常与抑郁和焦虑的典型症状相区别，可以通过标准化问卷进行评估。健康问题，如癌症诊断，可引发ED，这在癌症患者中非常普遍。例如，肺癌患者会出现抑郁和/或焦虑症状，报告的患病率从33.0%到77.2%不等。ED在癌症患者中的发病率是普通人群的四倍。

持续ED激活下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴和交感神经系统，导致应激激素的分泌，包括糖皮质激素和肾上腺素能介质(如肾上腺素和去甲肾上腺素)。慢性压力是对长期和重复压力源的反应，通过持续激活HPA轴和交感神经系统来损害免疫系统功能。临床前研究表明，痛苦诱导的HPA轴激活和随后的糖皮质激素释放可引起抗炎作用，包括T淋巴细胞和中性粒细胞的凋亡。内源性糖皮质激素的持续释放也抑制抗原呈递，进一步破坏全身免疫功能。

大量动物研究表明，暴露于慢性压力下会导致小鼠出现抑郁样和焦虑样症状，从而促进肿瘤的进展和转移。应激激素可直接影响肿瘤细胞的恶性分子特性。临床前研究表明，ED在促进免疫抑制肿瘤微环境的发展中也起着潜在的作用。慢性应激可降低CD8+ T细胞和自然杀伤细胞的比例，抑制其功能，同时增加调节性T细胞和髓源性抑制细胞等免疫抑制细胞的浸润。

Kaplan-Meier曲线和研究者以基线ED评估PFS的亚组分析（Credit: Nature Medicine）

ED还与癌症患者的预后和生存结果密切相关，因为经历抑郁和/或焦虑症状的患者复发风险较高，死亡率也较高。然而，ED的筛查和监测经常被忽视，也不包括在当前的医疗程序中。随着免疫治疗成为非小细胞肺癌治疗的基石，研究ED与ICIs疗效之间的关系至关重要。在小鼠肿瘤模型中，初步证据表明慢性应激可损害程序性细胞死亡-1 (PD-1)/PD-L1阻断的反应。然而，支持ED与ICIs疗效之间关系的临床证据有限，这凸显了前瞻性临床研究的必要性。

为了研究这一点，研究人员启动了一项前瞻性观察研究(STRESS-LUNG)，有四个队列。这些队列旨在研究ED与肺癌治疗和进展的关系，包括晚期NSCLC一线使用ICIs治疗的疗效(队列1/STRESS-LUNG-1)，小细胞肺癌一线治疗的疗效(队列2)，可切除NSCLC新辅助使用ICIs治疗的疗效(队列3)，以及接受根治性手术的早期NSCLC的癌症进展和预后(队列4)。该研究报告了队列1 (STRESS-LUNG-1)的结果。