注射一次，维持一周血糖，顾臻团队开发长效葡萄糖反应性胰岛素复合物

浙江大学药学院顾臻教授、王金强研究员等在 Nature 子刊 Nature Biomedical Engineering 上发表了题为：Week-long norm glycaemia in diabetic mice and minipigs via a subcutaneous dose of a glucose-responsive insulin complex 的研究论文。

该研究开发了一种皮下注射的葡萄糖反应性胰岛素复合物配方，该配方几乎不会引发纤维囊的形成，并在1型糖尿病的小鼠和迷你猪模型进行了验证，一次皮下注射，可维持一周的正常血糖水平，而几乎不会导致低血糖的出现。

葡萄糖反应性胰岛素（GRI）可以通过模拟β细胞功能，根据血糖变化而动态释放胰岛素，从而成为目前胰岛素治疗的一种有前途的替代方案。GRI能够感知血糖波动，并动态调整胰岛素释放速率，以调节血胰岛素水平，从而实时调节血糖。GRI的动态组分可以扩大胰岛素的治疗指数，减少不合理胰岛素剂量所导致的高血糖和低血糖事件。

三种葡萄糖反应机制，苯硼酸（PBA）衍生物、葡萄糖结合分子和葡萄糖氧化酶，已被广泛用于构建GRI。其中，基于PBA的GRI进展迅速，具有快速和稳健的体外和体内释放性能，具有临床应用的潜力。然而，制订一种在单次给药后能够将血糖控制在正常范围内超过一周时间的GRI仍然是一个挑战，这要求胰岛素配方同时具备快速餐后胰岛素释放和连续、持续的基础胰岛素释放能力。

在这项研究中，研究团队开发了一种葡萄糖反应性胰岛素配方，实现了葡萄糖反应性胰岛素（GRI）释放和长效性能。该配方中，重组人胰岛素与葡糖酸共价修饰，生成具有二醇基团的胰岛素类似物——Glu-insulin。Glu-insulin可以通过动态静电吸引和PBA-二醇络合与FPBA修饰的聚-ʟ-赖氨酸（PLL-FPBA）形成稳定的复合物。

在正常血糖条件下，强烈的静电作用和PBA-二醇络合导致复合物配方在自由状态下释放超少量的胰岛素，提供缓慢而持续的胰岛素释放，并允许高剂量释放。在高血糖条件下，葡萄糖与FPBA基团的结合立即降低了PLL-FPBA的正电荷密度，并解构了苯硼酸酯键，从而降低了Glu-insulin和聚合物之间的静电吸引力和苯硼酸酯键密度，最终促进胰岛素释放。

在化学诱导的1型糖尿病小鼠模型中，皮下注射的胰岛素复合物在皮肤下形成一个储存库，能够将血液胰岛素水平保持在稳定的“基础”水平，并将血糖水平保持在正常范围内。在葡萄糖给药后，血糖升高触发胰岛素复合物库快速释放胰岛素，纠正血糖升高。当血糖恢复到正常范围时，血糖的下降向胰岛素复合物提供负反馈信号，以降低胰岛素释放速率。值得注意的是，该胰岛素复合物是抗纤维囊形成的，这对于从复合物库释放胰岛素的长效成分至关重要。

该研究开发的葡萄糖反应性胰岛素（GRI）在给药后可实现一周的血糖正常，低血糖发生率极低。此外，抗高血糖作用可持续20天以上，即使治疗后1周后，皮下胰岛素储存的稳定减少不足以使血糖保持在正常水平以下。研究团队还在1型糖尿病的小型猪模型中进一步验证了该葡萄糖反应性胰岛素（GRI）的效果。

总的来说，该研究开发了一种皮下注射的葡萄糖反应性胰岛素复合物配方，该配方几乎不会引发纤维囊的形成，并在1型糖尿病的小鼠和迷你猪模型进行了验证，一次皮下注射，可维持一周的正常血糖水平，而几乎不会导致低血糖的出现。当胰岛素复合物暴露于高血糖时，聚合物的苯硼酸基团迅速与葡萄糖结合，打破络合并降低聚合物的正电荷密度，从而促进胰岛素释放。这种长效单剂制剂的治疗效果支持其进一步评估和临床转化研究。