Nat Commun：米色脂肪在保护大脑免患痴呆中起着重要的作用

2021年8月19日讯/生物谷BIOON/---米色被认为是一种镇静的油漆颜色。在一项新的研究中，美国奥古斯塔大学乔治亚医学院神经科学家Alexis M. Stranahan博士和她的同事们发现新的证据表明，米色脂肪对大脑有类似的影响，可以降低与更常见的白色脂肪有关的炎症，并预防痴呆。具体而言，他们发现，在 "梨形 （pear shaped）"人的皮下脂肪中，通常与白色脂肪细胞混合在一起的米色脂肪细胞介导皮下脂肪的大脑保护作用。相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Beige adipocytes mediate the neuroprotective and anti-inflammatory effects of subcutaneous fat in obese mice”。

Stranahan说，“苹果形（apple shaped） ”的人体内的脂肪集中在人体的中部，通常聚集在内脏器官周围，比如腹腔中的肝脏，然而，梨形人的体重一般分布得比较均匀，因而他们被认为患心脏病和糖尿病等心脏代谢问题以及认知能力下降的风险较低。

Stranahan说，她的团队发现米色脂肪细胞对于皮下脂肪的神经保护和抗炎作用是“不可或缺的”。

Stranahan说，事实上，如果没有米色脂肪细胞，在摄入高脂肪饮食的情形下，这些作者观察到皮下脂肪开始变得更像危险的内脏脂肪。她去年在Journal of Clinical Investigation期刊上发表的一项研究中已报告称，内脏脂肪向大脑中的常驻免疫细胞发出信息，让它们启动炎症，最终损害认知能力（Journal of Clinical Investigation, 2020, doi:10.1172/JCI126078）。她说，“这是一个非常不同的特征。”

内脏周围的脂肪主要是白色脂肪细胞，它们以甘油三酯的形式储存能量，而甘油三酯是在血液中发现的另一种脂肪类型，是心脏病和中风的高水平风险因素。特别是在年轻人中，皮下脂肪是白色脂肪细胞和米色脂肪细胞的混合 物，这些米色细胞更像是棕色脂肪细胞，它们挤满了称为线粒体的能量工厂，在一种称为产热的过程中有效地利用脂肪和糖类来产生热量。据称，锻炼和冷暴露能够使白色脂肪细胞实现所谓的“米色化”。

在Stranahan团队的一些研究中，他们使用了敲除了一个特定基因的雄性小鼠，该基因可阻止皮下脂肪中的脂肪细胞米色化或棕色化，有效地导致皮下脂肪更像内脏脂肪。他们已经证实在在高脂肪饮食的情形下，这些小鼠比拥有正常数量的米色脂肪的小鼠更快地患上成糖尿病。他们还知道，将皮下脂肪移植到肥胖小鼠体内会在几周内改善它们的代谢状况，她想知道这么做对认知问题的潜在影响。

虽然正常小鼠和基因敲除小鼠在四周内增加了大约相同的体重，但没有功能性别米色脂肪的小鼠在测试中显示出加速的认知功能障碍，它们的大脑和身体显示出对高脂肪饮食的强烈、快速的炎症反应，包括激活小胶质细胞，即大脑中的常驻免疫细胞，这可以进一步加剧炎症，导致痴呆和其他大脑问题。在这些小鼠（年龄相当20多岁的人）患上糖尿病之前，它们的小胶质细胞已开启了许多炎症标志物。有趣的是，他们发现作为对照组的正常小鼠也开启了这些炎症标志物，但也开启了抗炎标志物，这显然是为了尽量减少任何反应。

缺乏米色脂肪的转基因小鼠因饮食性肥胖而表现出加速的神经炎症。图片来自Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-021-24540-8。

在正常情况下，小鼠在高脂肪饮食下需要三个月左右的时间才能显示出他们在敲除米色脂肪的小鼠身上观察到的那种反应。为了进一步探索米色脂肪的影响，他们还将年轻、瘦的健康小鼠的皮下脂肪移植到其他正常但如今肥胖且在摄入高脂肪饮食10至12周后出现了痴呆样行为的小鼠的内脏腔室。移植皮下脂肪的结果是改善了记忆，恢复了海马体中基本正常的突触可塑性，其中了海马体是大脑深处的学习和记忆中心。Stranahan 和她的同事写道，这些积极的变化取决于捐赠者皮下脂肪中的米色脂肪细胞。另一方面，来自敲除米色脂肪的年轻的瘦的小鼠的皮下脂肪移植并没有改善肥胖小鼠的认知能力，包括通过严格的客观测量指标（如神经元之间的电活动增加）所显示的那样。

Stranahan说，“如果我们能够弄清楚米色脂肪限制炎症以及改善大脑可塑性的原因，那么我们也许可以使用药物或冷刺激米色脂肪，甚至在你年轻时取出一些皮下脂肪，将其冷冻，并在你年老时将植入回到你的体内，模拟米色脂肪的作用。”

所有的脂肪往往都充满了免疫细胞，这些免疫细胞既能促进炎症，也能平息炎症。他们发现米色脂肪与这些免疫细胞持续互动，在皮下脂肪中诱发抗炎细胞因子IL-4。她指出，IL-4是寒冷刺激脂肪“米色化”所必需的的。同样反过来，脂肪在脑膜的小胶质细胞和T细胞中诱导出IL-4，其中T细胞是免疫反应的关键驱动因素。他们还发现产生脑脊液的脉络丛中的T细胞诱导抗炎性的IL-4表达。这些作者写道，他们的研究结果表明IL-4直接参与了海马体中米色脂肪细胞和神经元之间的交流。

当Stranahan和她的团队进一步研究时，他们发现是移植的米色脂肪细胞，而不是来自移植的皮下脂肪本身的免疫细胞，在脑膜中召唤了小鼠受者自身的T细胞，从而发挥了积极的保护作用。

有证据表明，在慢性肥胖中，你自己的免疫细胞可以到达大脑，而在这项新的研究中，没有证据表明是供者的免疫细胞可以迁移到大脑中。Stranahan说，“这很令人兴奋，因为我们有一种方法让外周免疫细胞以促进认知的方式与大脑相互作用。”她指出，免疫细胞在大脑中也可能做很多坏事，比如导致中风和阿尔茨海默病。

她的许多下一个目标包括进一步了解把移植的脂肪放在哪里有多重要，比如把皮下脂肪移植到皮下区域是否会对保护认知能力下降起到更好的作用；把内脏脂肪移植到皮下区域是否会减少其破坏作用；以及更好地了解皮下脂肪如何传递积极的抗炎信息。她还想在雌性小鼠身上探索这些问题，因为目前的研究仅限于雄性小鼠。

不过，她说，他们和其他人已经发现了内在脂肪分布的重要性，这种分布可能是那些认知能力下降风险最大的人的生物标志物。肥胖的阶段可能是另一个因素，因为她也有早期的证据表明，高脂肪饮食维持的时间越长，皮下脂肪增加越多，其保护能力就会下降，内脏脂肪就会增加。Stranahan 指出，即使在健康的、非肥胖的年轻人身上，内脏脂肪也会产生更高水平的基础炎症。

Stranahan强调，她不希望她的发现引起超重者的过度关注或对他们产生更多偏见，相反，这项研究是为了更好地确定风险因素和不同的干预时间点和方法，以适应个性化的需要。

Stranahan和她的同事在2015年的一项发表在Brain, Behavior, and Immunity期刊的研究中报告说，高脂肪饮食促使小胶质细胞变得异常地静止不动，并开始吞噬神经元之间的连接（Brain, Behavior, and Immunity, Available online 31 August 2015, doi:10.1016/j.bbi.2015.08.023）。

在成年人中，棕色脂肪主要位于肩胛骨之间和上胸部。有证据表明，我们可以通过每天将自己暴露在凉爽至寒冷的温度下几个小时，以及通过激烈的运动来增加棕色和米色脂肪细胞。这些方法也可以促使白色脂肪米色化。她说，我们大多数人很可能都有一些脂肪细胞类型的组合：大部分是白色脂肪细胞，较少是米色脂肪细胞，甚至更少是棕色脂肪细胞。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

De-Huang Guo et al. Beige adipocytes mediate the neuroprotective and anti-inflammatory effects of subcutaneous fat in obese mice. Nature Communications, 2021, doi:10.1038/s41467-021-24540-8.