JMC：中国科学家开发出有望治疗B细胞淋巴瘤的新型抑制剂疗法

2021年11月10日 讯 /生物谷BIOON/ --Zeste同系物增强子2（EZH2，The enhancer of zeste homologue 2）是多梳抑制性复合体2的催化亚单位，后者能催化组蛋白H3赖氨酸27（H3K27）的甲基化，EZH2的过量表达或突变已经被研究人员在血液恶性肿瘤和实体瘤中发现了。近日，一篇发表在国际杂志Journal of Medicinal Chemistry上题为“Discovery of IHMT-EZH2-115 as a Potent and Selective Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) Inhibitor for the Treatment of B-Cell Lymphomas”的研究报告中，来自中国科学院合肥物质科学研究院等机构的科学家们通过研究发现，EZH2的强效选择性抑制剂IHMT-EZH2-115或能作为治疗B细胞淋巴瘤的新型疗法。

在异种移植小鼠机体中评估IHMT-EZH2-115的抗肿瘤效力。

图片来源：ZHOU Bin

EZH2作为一种癌症疗法的作用靶点，已经被科学家们进行了广泛的研究；药物Tazemetostat（EPZ6438）是FDA批准的首个EZH2野生型和突变体的选择性抑制剂；尽管在临床上取得了一定的成功，但在临床前机制和临床病理学研究中，研究人员对EZH2抑制剂的多样性仍然有着很高的要求。

这项研究中，研究人员从EPZ6438开始进行研究，其在临床前模型中能表现出抗B细胞淋巴瘤的治疗效应，随后研究人员利用计算机辅助药物设计指导下的重点药物化学方法获得了IHMT-EZH2-115。通过进行生化实验，研究者发现，IHMT-EZH2-115对于EZH2野生型和突变体均有着很强的潜力；与此同时，其还对于广泛的组蛋白甲基转移酶具有较高的选择性；此外，该抑制剂能对携带杂合性EZH2 A677G， Y641F， Y641N和Y641S突变的细胞表现出优秀的抗增殖活性。

图片来源：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.1c01154

在体内实验中，IHMT-EZH2-115能够表现出较好的药代动力学特性，其适合口服，并能在两种携带EZH2突变的弥漫性大B细胞淋巴瘤的异种移植小鼠机体中表现出剂量依赖性的抗肿瘤效果，这两种小鼠模型分别为Pfeiffer (EZH2 A677G)和Karpas-422 (EZH2 Y641N)。综上，本文研究结果表明，IHMT-EZH2-115或许能作为治疗EZH2突变驱动的肿瘤的潜在临床开发的候选药物。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Bin Zhou, Xiaofei Liang, Husheng Mei, et al. Discovery of IHMT-EZH2-115 as a Potent and Selective Enhancer of Zeste Homolog 2 (EZH2) Inhibitor for the Treatment of B-Cell Lymphomas, Journal of Medicinal Chemistry (2021). DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01154