Nat Commun：来自自然界的细胞毒性物质会使得癌细胞更容易发生铁死亡

癌症治疗中的一个特别挑战是治疗抵抗性。如今，一个国际研究小组在一项发表在Nature Communications期刊上的研究中发现了一种机制，为传统化疗药物已经达到极限的肿瘤开辟了新的治疗策略。

论文通讯作者、格拉茨大学药物科学研究所的Andreas Koeberle报告说：“来自自然界的细胞毒性物质会导致癌细胞膜中多不饱和脂肪酸的整合增加。这使它们在早期更容易发生一种称为铁死亡（ferroptosis）的细胞死亡。”

在癌症的化疗治疗中，天然物质发挥着重要作用。它们会干扰重要的细胞过程，从而对其造成损害。然而，少数癌细胞通常能够适应这些挑战并存活下来。这被称为治疗抵抗性。

Koebelle在研究各种细胞毒性天然产物对不同癌细胞的影响时，发现了一种以前未知的机制，可能会在出现这种治疗抵抗性时提供新的治疗选择。

Koebelle解释道：“当癌细胞接触到活性的天然物质时，它们会表现出应激反应。即使在很早的阶段，在它们可能死亡之前，生长信号的减少也会导致它们的细胞膜中多不饱和脂肪酸的含量增加。这使它们更容易受到一种特殊的细胞死亡途径——铁死亡的影响。这种机制似乎是普遍的。这意味着它可以在所有研究的癌细胞和大多数细胞毒性药物中观察到。”

具体而言，这种应激反应通过溶血磷脂酰基转移酶12（lysophospholipid acyltransferase 12）将多不饱和脂肪酸引导到磷脂中，在额外的氧化还原应激下，这些磷脂变得容易过氧化。这种重编程与酰基辅A合成酶同工酶表达的改变有关，是由生长因子受体酪氨酸激酶（RTK）-磷脂酰肌醇-3-激酶信号传导的减少引起的，导致脂肪酸生物合成受到抑制。这种从头合成的脂肪酸的可用性降低有利于将多不饱和脂肪酸引导到磷脂中。

在铁死亡过程中，癌细胞的细胞膜中的多不饱和脂肪酸会被氧自由基损伤。它们的细胞膜变得多孔，因而会死亡。

这些发现为系统研究治疗抵抗性肿瘤的创新治疗策略奠定了基础。即使常规化疗药物不能杀死癌细胞，它们至少会引发可利用的细胞膜变化。Koebelle说：“通过添加诱导铁死亡的物质，癌细胞最终可能被完全消除。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

André Gollowitzer et al, Attenuated growth factor signaling during cell death initiation sensitizes membranes towards peroxidation, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-56711-2.