Science子刊：肝脏移植期间HIF-1α对CEACAM1的选择性剪接让肝脏损伤最小化

在一项新的研究中，来自美国加州大学洛杉矶分校的研究人员描述了一种名为CEACAM1的蛋白在肝脏移植过程中保护肝脏免受损伤的作用，从而有可能改善移植结果。但是调节这种保护特性的特征仍不为人知。他们确定了这种保护作用的分子因素，并展示了如何利用分子工具和选择性基因剪接使CEACAM1更具保护性，从而减少肝脏损伤并最终改善肝脏移植后的结果。相关研究结果发表在2023年8月2日的Science Translational Medicine期刊上，论文标题为“Alternative splicing of CEACAM1 by hypoxia-inducible factor–1α enhances tolerance to hepatic ischemia in mice and humans”。

移植前，肝脏等实体器官没有血流，因此缺氧。移植过程中器官会恢复供血，但这一过程会引起炎症和组织损伤，称为缺血再灌注损伤（ischemic reperfusion injury），也称为复氧损伤（reoxygenation injury）。

论文第一作者、加州大学洛杉矶分校外科系的Kenneth Dery说，“了解导致器官短缺的因素仍然是扩大可用于挽救生命的移植的供体库的最佳选择。缺血再灌注损伤等围移植事件（peri-transplant event）会激活受者的免疫反应，对移植结果产生负面影响。”

具体来说，这些作者发现，调节氧气消耗的缺氧诱导因子1（HIF-1α）在协调激活称为CEACAM1-S的CEACAM1版本中发挥了核心作用，而CEACAM1-S能限制细胞损伤并改善小鼠的肝功能。他们还发现人体供体肝脏中的CEACAM1-S和HIF-1之间的这种关系预示着更好的整体肝移植结果和更好的免疫功能。

这些作者发现了一种新的基因表达途径，这种途径会在缺血和氧应激后被激活。这种途径被称为“选择性剪接”，是细胞在危险、炎症和损伤时用来提高蛋白多样性的一种适应方式。他们发现，当细胞感知到低氧条件时，HIF-1α开始调节RNA剪接因子---Ptbp1，进而引导CEACAM1基因的选择性剪接，产生保护性的CEACAM1-S版本，从而减少伴随移植而来的肝损伤。

DMOG预处理可预防LPS/D-GalN引起的小鼠急性肝损伤。图片来自Science Translational Medicine, 2023, doi:10.1126/scitranslmed.adf2059。

此外，这些作者在动物实验中使用了一种名为DMOG的分子来稳定体内HIF-1α，在正常的氧气条件下，这有效地增强了CEACAM1-S的保护版本，从而为未来的研究提供了治疗性的概念证明。

这些作者写道，“这些结果表明，CEACAM1-S可能是肝脏质量的一种潜在标志物，努力提高它的表达可能对移植或急性肝损伤有治疗作用。”下一步将测试在改变基因表达的摩尔菲诺（morpholinos）分子存在的情况下，对长期冷藏的次优人类肝脏组织进行灌流。

Dery说，许多基因可能正在进行选择性剪接，以控制伴随肝移植而来的细胞应激。他说，“我们的假设是，如果我们能确定缺血应激后发生的所有选择性剪接变化，我们就能开始真正了解如何使捐献器官‘年轻化’，这在减少器官短缺方面发挥着重要作用。在肝脏移植前形成‘有益’版本的CEACAM1-S有可能成为氧相关应激的检查点调节因子，并将减少肝脏缺血再灌注损伤。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Kenneth Dery et al. Alternative splicing of CEACAM1 by Hypoxia-Inducible Factor–1α enhances tolerance to hepatic ischemia in mice and humans. Science Translational Medicine, 2023, doi:10.1126/scitranslmed.adf2059.