Nat Commun：识别出大脑中压力激素的新型基因靶点

2021年8月10日 讯 /生物谷BIOON/ --糖皮质激素（GCs，Glucocorticoid hormones）对于机体的生理性调节和行为适应性至关重要，其能通过海马的盐皮质激素受体（MRs，mineralocorticoid receptors ）和糖皮质激素受体（GRs，glucocorticoid receptors）来发挥作用。我们都知道，慢性压力是一种导致精神健康障碍的主要原因。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Distinct regulation of hippocampal neuroplasticity and ciliary genes by corticosteroid receptors”的研究报告中，来自布里斯托大学等机构的科学家们通过研究揭示了糖皮质激素（压力激素）对大脑发挥作用的分子机制以及其所发挥的功能，相关研究结果或有望帮助开发新型有效性策略来预防并治疗机体的心理健康疾病。

图片来源：https://www.nature.com/articles/s41467-021-24967-z

文章中，研究人员发现了皮质激素受体（MRs和GRs）与海马体中的睫状体和神经可塑性基因之间的关联，海马体是大脑中主要参与压力处理以及学习和记忆的关键区域。本文研究旨在阐明正常昼夜节律变化期间以及暴露于急性压力之后，MR和GR在整个海马体基因组中会与哪些基因发生相互作用，研究人员希望阐明是否其之间的任何相互作用都会导致这些基因的表达和功能特性发生变化。

研究人员结合了新一代的测序技术、生物信息学和通路分析技术来深入理解通过MRs和GRs对海马体基因活性的作用；结果发现了MR和纤毛之间存在着一种此前并未阐明的关联，纤毛是一种突出于细胞体的特殊小型毛发样结构，有效的纤毛功能对于大脑的发育以及持续的大脑可塑性至关重要，但研究人员在很大程度上并不清楚其结构和功能是如何被神经元所调节的。发现MR在纤毛结构和功能方面与神经元发育有关的新作用，或许能增加科学家们对大脑中这些细胞结构所扮演角色的理解，同时还能帮助在未来开发治疗纤毛相关人类疾病的新型疗法。

此外，研究人员还发现，MR和GR能与多种参与神经可塑性过程的基因发生相互作用，比如神经元与神经元之间的交流以及学习和记忆过程等。然而，其中一些基因与精神健康障碍的发生有关，比如重度抑郁症、焦虑症、创伤后应激障碍以及精神分裂症谱系障碍等。因此，在慢性压力状况下观察到的糖皮质激素功能紊乱或许能通过对这些易感基因发挥作用从而产生有效影响，这或许就为解释长期以来中所周知的糖皮质激素参与心理健康疾病的病因提供了一种潜在的新机制。

在大鼠海马中发现显著的MR和GR的结合峰。

图片来源：Mifsud, K.R., et al. Nat Commun 12, 4737 (2021). doi：10.1038/s41467-021-24967-z

尽管后期研究人员还需要更为深入的研究来阐明糖皮质激素在这些已知基因调控中所发挥的作用，但相关研究发现也填补了糖皮质激素在心理健康障碍中长期的参与与易感基因存在之间的空白。研究者Hans Reul教授表示，本文而研究是我们努力理解这些强大的糖皮质激素如何作用于大脑以及发挥功能的一个实例。我们希望相关研究结果或能推动科学家们进一步研究，分析这些激素在诸如抑郁症、焦虑症和创伤后应激障碍等严重精神疾病发生过程中所发挥的作用。

下一步研究人员将会继续深入研究阐明糖皮质激素如何通过MR和GR对海马基因组的作用如何在慢性压力条件下发生变化，以及糖皮质激素如何通过MR和GR对女性大脑的基因组产生影响。由于大多数关于压力和糖皮质激素的研究都是在男性机体中研究的，研究人员对于其在女性机体中的具体作用细节仍然知之甚少。综上，本文研究结果表明，海马中的MRs和GRs能组成性地以及动态地调节基因组的活性，从而支撑着神经元的可塑性以及行为对环境变化的适应性机制。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Mifsud, K.R., Kennedy, C.L.M., Salatino, S. et al. Distinct regulation of hippocampal neuroplasticity and ciliary genes by corticosteroid receptors. Nat Commun 12, 4737 (2021). doi：10.1038/s41467-021-24967-z