Cell | 北京大学姜长涛/乔杰等团队合作揭示利用肠道微生物合成胆汁酸新策略：缓解代谢功能障碍性脂肪肝炎

代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MAFLD)是最常见的慢性肝脏疾病，全球成人患病率约为25%。鉴于全球肥胖的流行，它已经成为一个主要的全球公共卫生问题。MAFLD包括从相对良性的代谢功能障碍相关的脂肪肝(MAFL)发展为病理上更严重的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)，在某些情况下，可发展为肝硬化和/或肝细胞癌。目前，针对MAFL-MASH的治疗药物很少，因此治疗，特别是针对MASH的治疗，是一个重要的未满足的临床需求。肝脏和肠道之间的相互依赖和组织串扰，特别是肠道微生物群，已被发现有助于代谢失调和炎症，这是MASH的一个标志。然而，微生物衍生代谢物与MASH进展之间的明确因果关系尚未得到很好的确立。

胆汁酸是宿主和肠道微生物群之间的关键信使，它们通过激活各种受体，包括法内酯X受体(FXR)和Takeda G蛋白偶联受体5 (TGR5)，在调节MASH中发挥重要作用。虽然几种胆汁酸可能在改善MASH中发挥作用，但胆汁酸在MASH发病机制中的总体作用尚不清楚。在多个研究中已经观察到在MASH进展过程中胆汁酸丰度的富集，并且被认为有助于加剧疾病的脂肪毒性。此外，通过增强衰老相关分泌组，促进肝脏炎症，微生物衍生脱氧胆酸(DCA)与MASH中肝细胞癌的发病机制有关，说明胆汁酸在MASH进展中的复杂作用。此外，由于胆汁酸及其类似物对多种靶点具有广泛的亲和力，经常会引起意想不到的副作用。

模式图（Credit: Cell）

该研究使用了一种基于点击化学的富集策略，并鉴定了几种二级胆汁酸，包括3-sucCA，与对照组相比，活检证实的MAFLD患者的二级胆汁酸含量较低。使用人类细菌分离物筛选来鉴定产生3-sucCA的肠道细菌。通过基于活性的蛋白纯化和鉴定，发现了一种被标记为β-内酰胺酶的酶负责3-sucCA的生物合成。重要的是，3-sucCA是一种管腔限制性代谢物，它通过重塑肠道微生物群，特别是通过扩大Akkermansia muciniphila的种群，减轻小鼠模型中的MAFL-MASH进展。该研究鉴定了3-sucCA的细菌生产者和生物合成酶，并揭示了微生物生产3-sucCA作为增加MAFL-MASH管理的潜在治疗策略。