Cancer Research: 抑制黑色素瘤细胞固有的TIM-3刺激MAPK依赖的肿瘤发生

T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3(Tim-3)是一种免疫检查点受体，可抑制效应器功能，导致细胞毒性T细胞的终末耗竭。TIM-3抑制剂正在免疫肿瘤学(IO)试验中进行研究，因为阻断T细胞-TIM-3可以增强抗肿瘤免疫。

免疫检查点抑制物(ICIS)在各种病因的晚期癌症患者中显示出前所未有的临床活性。然而，临床益处在患者中差异很大，这突显了需要更有效的治疗方式。在这方面，一个有希望的方法是克服ici治疗的耐药机制。

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35980306/

近日，来自布里格姆妇女医院的研究者们在cancer Research杂志上发表了题为“Inhibition of melanoma cell-intrinsic Tim-3 stimulates MAPK-dependent tumorigenesis ”的文章，该研究进一步揭示了MAPK靶向作为一种组合策略来规避意外黑色素瘤-TIM-3抑制的不良后果。

在本研究中，研究者确定了TIM-3作为黑色素瘤细胞固有的生长抑制受体的额外作用。抑制黑色素瘤细胞-TIM-3促进了免疫活性和免疫低下小鼠的肿瘤生长，而黑色素瘤特异的TIM-3过表达则减弱了肿瘤的形成。

抗体(Ab)介导的TIM-3阻断抑制了免疫原性小鼠黑色素瘤在T细胞活性宿主中的生长，这与T细胞TIM-3抑制的抗肿瘤作用是一致的。相反，TIM-3Ab的注射刺激了免疫原性高和低免疫原性的小鼠和T细胞缺陷小鼠中的人黑色素瘤的肿瘤形成，证实了黑色素瘤-TIM-3拮抗剂的促生长作用。黑色素瘤-TIM-3的激活抑制了促增殖下游丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号介质的磷酸化，而其阻断则增强了这一过程。

药理上的MAPK抑制逆转了T细胞缺陷小鼠不需要的TIM-3抗体介导的肿瘤发生，并在T细胞能力强的宿主中提高了TIM-3干扰所需的抗肿瘤活性。这些结果证实黑色素瘤-TIM-3阻断是一种拮抗T细胞-TIM-3导向IO治疗效果的机制。

黑色素瘤细胞内在TIM-3信号轴的治疗意义

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35980306/

综上所述，研究者发现TIM-3作为黑色素瘤细胞固有的生长抑制受体还有一个额外的作用。由于黑色素瘤-TIM-3阻断刺激MAPK依赖的肿瘤形成，它可能会拮抗T细胞导向的TIM-3治疗的好处。

这为实施具有更高T细胞选择性的TIM-3抗体或将TIM-3与MAPK途径抑制剂联合使用提供了治疗依据。这种针对细胞类型的TIM-3靶向策略可以帮助克服黑色素瘤-TIM-3干扰的意外促肿瘤效应，并最大限度地发挥预期的抗癌T细胞活性。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Tobias Schatton et al. Inhibition of melanoma cell-intrinsic Tim-3 stimulates MAPK-dependent tumorigenesis . Cancer Res. 2022 Aug 18;CAN-22-0970. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-22-0970.