暨南大学研究者为乳腺癌的治疗提供了新的潜在靶点和候选药物

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。肿瘤转移是实体瘤患者死亡的重要原因。许多文章报道了选择性剪接在乳腺癌中的重要作用。Hahn等人。发现QKI和RBFOX1协同调节编码肌动蛋白结合蛋白FLNB的基因的剪接，从而诱导乳腺癌的上皮-间充质转化(EMT)。

在MCF-7和MDA-MB-231细胞中敲除HNRNPF、HNRNPH1和HNRNPK可促进促凋亡基因Mcl-1s(跳过外显子2)的表达，进而促进癌细胞的凋亡，延缓乳腺癌的发展。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41401-023-01116-4

近日，来自暨南大学的研究者们在Acta Pharmacologica Sinica杂志上发表了题为“Truncated SCRIB isoform promotes breast cancer metastasis through HNRNP A1 mediated exon 16 skipping”的文章，该研究为乳腺癌的治疗提供了新的潜在靶点和候选药物。

乳腺癌是最常见的恶性肿瘤之一，其转移性死亡率较高。Scrib是一种主要分布在细胞膜上的支架蛋白，是一种潜在的肿瘤抑制因子。Scrib的错误定位和异常表达可刺激EMT通路，促进肿瘤细胞转移。Scrib有两种通过选择性剪接产生的亚型(带或不带外显子16)。

在本研究中，研究者研究了Scrib亚型在乳腺癌转移中的作用及其调控机制。我们发现，与全长异构体(Scrib-L)相比，截短的Scrib异构体(Scrib-S)在高转移的MDA-MB-231细胞中过表达，该细胞通过激活ERK通路促进乳腺癌转移。Scrib-S对催化磷酸酶亚单位PPP1CA的亲和力低于Scrib-L，这可能是两种异构体在肿瘤转移中作用不同的原因之一。

通过基于CLIP、RIP和MS2-GFP的实验，研究者发现异质核糖核蛋白A1(HnRNP A1)通过与Scrib内含子15上富含AG的序列caggauggaggccccccgugccgag结合，促进了Scrib外显子16的跳跃。

根据该结合序列设计的Scrib反义寡核苷酸(ASO-Scrib)转染MDAMB-231细胞，不仅有效地抑制了hnRNPA1与Scrib Pre-MRNA的结合，抑制了Scrib-S的产生，而且逆转了hnRNPA1激活ERK通路，抑制了乳腺癌的转移。

HnRNP A1调节Scrib外显子16跳跃促进乳腺癌转移

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41401-023-01116-4

综上所述，本研究表明hnRNP A1调控Scrib的选择性剪接，并促进SCRIBS的产生，从而增加乳腺癌细胞的转移能力。这些结果是RRM基序缺失的结果，该基序丧失了hnRNPA1准确识别Scrib prem RNA的能力或抑制Scrib-S的形成，从而促进乳腺癌的转移。

此外，ASO-Scrib有效地抑制了hnRNP A1对Scrib选择性剪接的调节，从而抑制了乳腺癌细胞的侵袭和迁移。因此，hnRNPA1对Scrib选择性剪接的调控是治疗乳腺癌转移的一种有前途的策略。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Bin Zhang et al. Truncated SCRIB isoform promotes breast cancer metastasis through HNRNP A1 mediated exon 16 skipping. Acta Pharmacol Sin. 2023 Jul 4. doi: 10.1038/s41401-023-01116-4.