BMJ子刊：实锤了！科学家分析超13万女性的数据发现，增加身体活动和减少久坐时间与乳腺癌风险降低之间存在因果关系

据世卫组织最新数据，乳腺癌已成为我国女性肿瘤头号杀手，在每5位女性肿瘤患者中，就有1位是乳腺癌，且仅2020年就有超40万女性罹患不同类型的乳腺癌，发病还呈年轻化的趋势[1]。

中国（含港澳台地区）女性新发癌症比例（2020年）[1]

众所周知，不当的生活方式是乳腺癌的高危因素之一。现如今，就算熬过了日复一日的996，还要被通勤榨干，这哪有时间去运动啊！而且超负荷的工作压力也总让女孩们更倾向直接躺平，刷手机、追剧的快乐，汗水可不懂。殊不知这样不健康的生活方式，可能正在悄然酝酿乳腺癌的风险。

之前有观察性研究提示，增加身体活动和/或减少久坐可能与较低的乳腺癌风险相关，但关联结果到底是因果关系还是纯粹的人为偏见呢？不可避免的混杂因素、反向因果关系也总是当个搅屎棍，导致“多动少坐”与乳腺癌风险因果关系不清不楚。是时候弄明白了！

近日，来自全球143个研究中心的研究人员（包含剑桥大学、墨尔本癌症研究中心等）在BMJ子刊《英国运动医学杂志》发表重要研究成果[2]。这项超13万人的大型孟德尔随机化分析（Mendelian randomisation，MR）研究证实，提高身体活动水平和减少久坐时间可降低乳腺癌风险，并首次加强了因果关系分析。

具体来说，遗传预测的更多整体身体活动与较低的乳腺癌风险相关（OR=0.59）；剧烈活动与降低前/围绝经期乳腺癌风险相关（OR=0.62）；久坐时间越长与更高的激素受体阴性乳腺癌风险相关（OR=1.77），总而言之，多动少坐才有利于防范乳腺癌，而且好处还很大。

论文首页截图

增加身体活动和减少久坐的好处人人皆知，这两个“大杀器”不仅能降低心脑血管疾病、糖尿病、肥胖、抑郁风险，甚至能预防多种肿瘤，早已被推荐作为癌症的一级预防。

其中，有研究表明，增强身体活动可降低乳腺癌风险，尤其是剧烈活动与绝经后乳腺癌风险的关联最强[3]。不过因果关系尚不明确，到底是因为高强度身体活动引发久坐减少再降低乳腺癌的风险？还是因为久坐过长导致身体活动较少从而造成乳腺癌呢？很多问题都没有得到明确答案。

只有深入到遗传基因层面，才有可能找到因果关系的关键，而能够减少混淆和反向因果关系的MR，就是更有力的预测工具，它以遗传信息为替代指标，有可能得到更夯实的因果关系。已有MR研究通过雌激素受体（ER）状态评估预测，发现较高的身体活动水平与降低49%的乳腺癌风险之间存在潜在因果关系[4]。

但不同的乳腺癌亚型与剧烈活动/久坐之间的关系呢？

带着这样的疑问，研究团队更进一步，利用英国生物样本库数据库（UK Biobank）中与运动相关联的全基因组研究（GWAS），将单核苷酸多态性（SNPs）与整体身体活动、剧烈活动和久坐时间相关性进行基因模型遗传预测，全面评估与整体乳腺癌风险以及绝经前后和不同亚型可能存在的因果关系。

这样的好处是什么呢？与传统的自我报告收集信息相比，由GWAS确定的运动相关基因工具，可以极大提高预测精度，减少误差（误差通常估计小于1%）。

研究共纳入了乳腺癌协会联盟（BCAC）中130957名女性数据，其中侵袭性乳腺癌69838人，原位乳腺癌6667人，对照组为54452名没有患乳腺癌的参与者。并包含参与者的身高、体重、是否绝经、饮食习惯、饮酒和吸烟状态和乳腺癌分期、分级、雌激素/孕激素（ER/PR）和HER2状态等信息。

一图了解参与者详情

接下来，研究团队通过等位基因预测身体活动（活动工具）或久坐时间（久坐工具），选取整体身体活动相关（nsnps=5），久坐时间（nsnps=6），剧烈身体活动（加速度计测量，nsnps=1）/（自我报告，nsnps=5），拟合逻辑回归模型，探究每个SNP与个体结果之间的关联。

具体来说，作为整体身体活动评估工具，使用5个与整体活动相关的SNP基因变异数据（P＜5×10-8）。一个SD（8毫重力）相当于每周约50分钟的中等强度活动（如快走）；作为剧烈身体活动评估工具，首先是与超过6个代谢当量（MET）剧烈活动相当的SNP（P＜5×10-9），还有是5个与自我报告的剧烈活动（至少10分钟/天并每周超过三天）相关的SNP（P＜5×10-9），并将以上两种互为补充。作为久坐时间评估工具，使用6个与久坐行为（坐/靠/躺；MET值通常为≤1.5)相关的SNP（P＜5×10-8）。

数据显示，遗传预测的增加身体活动量和减少久坐时间，均与乳腺癌风险显著降低有关：在校正和排除一个多效性SNP影响后，每增加50分钟/周的中等强度身体活动，与降低41%侵袭性乳腺癌风险、40%ER+乳腺癌风险、42%PR+乳腺癌风险相关，而且在不同的绝经状态、病理亚型、分期或分级之间无显著性差异。

通过SNP基因预测数据评估整体身体活动与乳腺癌风险的相关性

而与很少进行高强度身体活动的参与者相比，基因预测的自我报告高强度身体活动（每天至少10分钟且超过3天/周），与减少38%绝经前/围绝经期侵袭性乳腺癌风险相关（95% CI 0.45-0.87)，对绝经后侵袭性乳腺癌保护效果不明显。另外，高强度身体活动还与减少23%PR+乳腺癌风险相关（95% CI 0.61-0.98），与降低总体乳腺癌和其他类型乳腺风险相关性不明显。

通过SNP基因预测数据和自我报告方法补充评估剧烈活动与乳腺癌风险的相关性

最后，增加久坐时间对几乎每个病例组的基因预测风险都有所提高：每增加约7%的久坐时间，与激素阴性乳腺癌风险增加77%、三阴性乳腺癌风险增加104%、乳腺原位癌风险增加75%、乳腺导管原位癌风险增加111%、1期乳腺癌风险增加62%、侵袭性乳腺癌风险增加20%、ER-乳腺癌风险增加43%、PR-乳腺癌风险增加40%相关。

通过SNP基因预测数据评估久坐时间与乳腺癌风险的相关性

另外研究团队还发现，基因变异使身体活动更为活跃的女性，不同乳腺癌亚型、分期或分级的乳腺癌风险都较低。当然除了身体活动和久坐之外，性激素水平、炎症、超重或肥胖、代谢功能障碍等其它因素，都有可能影响乳腺癌的风险。

本研究也存在一些不足之处，比如作为效应度量的基因变异数据，在某些情况下依然可能容易出现不可折叠性和稀疏数据偏差，造成不可避免的时间偏倚问题。不过瑕不掩瑜，本研究解决了之前久坐证据不足且结论不一的困境，还填补了以往MR研究中没有涉及到的剧烈活动、不同类型乳腺癌的空白。研究人员也可借鉴本研究拓展其他癌症与运动/久坐的因果关系研究，临床意义重大。

总而言之，如此大样本量的研究在增强因果关系的同时，给“更高水平的身体活动和更少的久坐时间”会降低乳腺癌风险提供了强有力的证据，并在不同乳腺癌亚型中保持一致。对女性个体来说，自然也给“多动少坐”再注入一剂强心针，一旦增加身体活动+减少久坐时间，就有可能降低未来患乳腺癌的风险。

可惜很多人依然我行我素，白白浪费掉改变/逆转乳腺癌发生的机会。能用最简单的办法，降低最大的乳腺癌风险，何乐而不为呢？嘿！说妳（你）呢！别躺/坐着看手机了，踏出粉红革命的第一步，赶紧动起来！

参考文献：

1.https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf.

2.Dixon-Suen SC, et al. Physical activity, sedentary time and breast cancer risk: a Mendelian randomisation study.Br J Sports Med. 2022;0:1–14. doi:10.1136/bjsports-2021-105132.

3.World Cancer Research Fund International / American Institute for Cancer Research. Continuous update project report: diet, nutrition, physical activity and breast cancer, 2017.

4.Papadimitriou N, Dimou N, Tsilidis KK, et al. Physical activity and risks of breast and colorectal cancer: a Mendelian randomisation analysis. Nat Commun. 2020;11(1):597. Published 2020 Jan 30. doi:10.1038/s41467-020-14389-8.

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