Mol Psychiatry：“迷你大脑”有大能量！血管化神经免疫类器官模型助力阿尔茨海默病研究与药物开发

在老龄化社会加速到来的今天，阿尔茨海默病（AD）已成为严重影响老年人生活质量的“健康杀手”。全球约有5500万人受其困扰，然而目前针对这一疾病的有效治疗手段却极为有限。在科研领域，AD的研究也面临诸多挑战，现有动物模型难以精准模拟疾病发生发展过程，尤其是占AD病例超95%的散发性阿尔茨海默病（sAD），因缺乏特异性基因突变，相关研究模型严重不足。

近期，发表于Mol Psychiatry的一项研究Alzheimer's disease patient brain extracts induce multiple pathologies in novel vascularized neuroimmune organoids for disease modeling and drug discovery，为AD研究带来了新的突破。

此前的研究多聚焦于家族性AD（fAD），而对sAD的研究进展缓慢。并且，由于人与动物存在显著的物种差异，一些在动物模型中有效的AD治疗方法，在临床试验中却屡屡失败。在此背景下，科研人员尝试利用人类多能干细胞（hPSC）构建AD研究模型。此次研究中，科研团队构建了一种基于hPSC的血管化神经免疫类器官模型，该模型包含了人类AD大脑中受影响的多种细胞类型，如神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞和血管，旨在更真实地模拟人类大脑环境。

研究人员将sAD患者大脑提取物作用于类器官，结果令人惊喜。在暴露4周后，类器官成功再现了多种AD相关病理特征。通过6E10、4G8等抗体检测发现，类器官出现了细胞外淀粉样β（Aβ）斑块样聚集物，且经Thioflavin-S染色进一步证实了斑块样聚集物的存在；利用AT8抗体检测发现，类器官中tau蛋白发生异常聚集，形成tau缠结样结构，Gallyas Silver染色也确认了tau缠结样结构的形成；qRT-PCR检测显示，类器官中促炎细胞因子IL-6和趋化因子CCL2的mRNA表达水平显著升高，表明出现神经炎症；对小胶质细胞功能检测发现，其突触修剪功能增强；此外，类器官还出现了突触/神经元丢失以及神经网络活动受损的情况，这些都与AD患者大脑中的病理变化高度相似。

图 1：散发性AD患者来源的脑提取物在类器官中诱导淀粉样病变

图 2：AD神经免疫类器官再现突触/神经元丢失和神经活动受损

为深入了解AD神经免疫类器官的分子特征，研究人员进行了蛋白质组学分析。结果发现，与对照组相比，AD类器官中有87种差异表达蛋白（DEPs），其中76种上调，11种下调。这些差异表达蛋白涉及多个与AD相关的信号通路，如SNARE相互作用、突触小泡循环、AD相关通路等，进一步证实了该类器官模型能够有效模拟AD的分子特征。

研究人员还利用FDA批准的抗Aβ抗体Lecanemab对类器官进行治疗验证。结果显示，Lecanemab能够显著减轻类器官中的Aβ负担，且小胶质细胞对Aβ的吞噬作用增强。同时，研究还发现Lecanemab治疗后，类器官出现了血管炎症反应增强和血管完整性受损的情况，这与该药物在临床应用中出现的淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）副作用相似，表明该类器官模型在评估AD治疗药物疗效和潜在副作用方面具有重要价值。

图 3：抗Aβ抗体Lecanemab减轻AD神经免疫类器官中的淀粉样蛋白负担

这项研究构建的血管化神经免疫类器官模型，为AD研究带来了全新的视角和有力的工具。它能够在三维人类细胞环境中有效模拟sAD的多种病理特征，为深入研究AD的发病机制提供了可能。同时，该模型在药物研发方面也展现出巨大潜力，尤其是在免疫疗法药物的研发中，可用于评估药物疗效和潜在副作用，加速AD治疗药物的开发进程。相信随着研究的不断深入，这一模型将为攻克阿尔茨海默病带来更多希望，让我们离战胜这一“记忆杀手”更近一步。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Ji Y, Chen X, Wang Z, et al. Alzheimer's disease patient brain extracts induce multiple pathologies in novel vascularized neuroimmune organoids for disease modeling and drug discovery. Mol Psychiatry. Published online May 2, 2025. doi:10.1038/s41380-025-03041-w