Cell：我国科学家领衔发现一种改良版奥贝胆酸药物有望在治疗胆汁淤积的同时不引起瘙痒

慢性瘙痒是影响胆汁淤积等肝病患者生活质量的一种令人衰弱的症状。胆汁酸对人类G蛋白偶联受体（hX4）的激活与促进胆汁淤积性瘙痒有关（cholestasis itch），但其内在机制仍不清楚。

在一项新的研究中，来自中国北京大学等研究机构的研究人员改进了一种现有的肝病治疗方法，它不会引起瘙痒，而瘙痒是现有治疗方法的常见副作用。相关研究结果于2024年10月29日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Structure-guided discovery of bile acid derivatives for treating liver diseases without causing itch”。

具体而言，作者发现胆汁淤积患者体内会积聚3-硫酸化胆汁酸，并伴有瘙痒症状，因此他们开发了一种缺少3-羟基的改良版奥贝胆酸（以Ocaliva的名义出售），以消除这些影响。

在最初的研究中，他们收集了有瘙痒症状和无瘙痒症状的胆汁淤积患者的血浆样本。利用液相色谱-串联质谱法对 28 种胆汁酸进行分析后发现，有瘙痒症状的胆汁淤积患者体内的 3-硫酸化胆汁酸水平升高。

其他测试表明，3-硫酸化胆汁酸比其他胆汁酸具有更强的激活 hX4 的能力。他们评估了多种胆汁酸对 hX4 的激活作用，发现 3-硫酸化胆汁酸能显著增强受体的激活作用。接下来，他们解析出与3-磷酸脱氧胆酸结合的hX4的低温电镜结构，以了解胆汁酸是如何激活hX4的。

根据这种结构模型中的 hX4 结合点，他们确定了 Ocaliva 可能是如何激活 hX4 的。为了验证这一假设，他们设计并开发了一种缺少3-羟基的改良版Ocaliva。

在大鼠身上

实验表明这种改良版Ocaliva激活法尼酯X受体（farnesoid X receptor, FXR）的作用与Ocaliva相似，但并不激活hX4。在大鼠模型中，改良版Ocaliva和原始的Ocaliva 都能显著降低肝损伤的血清生物标志物，减少肝损伤。

大鼠的肝脏不会像人类那样因 hX4 而发痒，因此在人源化大鼠中使用颈背的次要位置作为对 hX4 起反应的替代物。皮肤注射 Ocaliva 会引起大鼠明显的抓挠反应，而改良版Ocaliva则不会。

人体试验

没有使用改良版Ocaliva进行人体试验。对人类受试者的前臂进行了 Ocaliva 皮内注射。对多个剂量的 Ocaliva 进行了测试，以评估其与瘙痒强度之间是否存在剂量依赖关系。注射后，随时间记录瘙痒的强度。

瘙痒强度通常在注射后 10 分钟内达到峰值，然后逐渐下降。瘙痒的严重程度与 Ocaliva 的剂量相关，显示出一种剂量依赖模式。

虽然改良版Ocaliva需要经过严格的临床前试验才能获准进行人体试验，但消除瘙痒的副作用将极大地提高患者的生活质量。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Jun Yang et al. Structure-guided discovery of bile acid derivatives for treating liver diseases without causing itch. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.10.001.

Modified liver disease treatment reduces itch side effect in rat experiment
https://medicalxpress.com/news/2024-10-liver-disease-treatment-side-effect.html