当放疗遇上大脑，DNA甲基化“叛变”引发神经炎症危机！Brain：TAC1和PENK等神经肽靶点或为破解放疗副作用带来新方法

在医疗技术不断进步的当下，癌症治疗手段日益多样，其中靶向放疗（RT）发挥着重要作用，为众多癌症患者带来了生存希望。然而，如同硬币有两面，靶向放疗在杀死癌细胞的同时，也伴随着不容忽视的副作用，这些副作用严重影响着患者的生活质量和康复进程。

据不完全统计，全球每年约有2000万新增癌症病例，1000万人因癌症离世，且发病率呈上升趋势。在癌症治疗中，脑转移的发生率约为15%，靶向放疗成为治疗脑转移、血管畸形和其他局灶性神经系统疾病的关键手段，但它的短期副作用包括疲劳、恶心、头痛和局部脱发等，长期副作用则更为严重，像认知障碍、剧烈头痛、放射性坏死，甚至可能引发二次肿瘤。一直以来，放疗导致神经毒性的具体机制并不明确，这也成为医学领域亟待攻克的难题。

近期，发表于Brain的一项研究Disruption of DNA methylation underpins the neuroinflammation induced by targeted CNS radiotherapy，为揭开这一谜题带来了曙光。该研究聚焦于靶向中枢神经系统放疗所引发的神经炎症，深入探究了其与DNA甲基化之间的关联，为理解放疗副作用的发生机制提供了全新视角。

研究人员收集了接受靶向放疗患者的独特脑组织样本，运用多种先进的分子生物学技术，包括批量DNA甲基化分析、RNA测序和空间转录组学等，对样本进行了全面深入的研究。同时，他们还建立了大脑类器官模型，以便更深入地了解放疗早期的变化。

研究结果表明，放疗对大脑组织的DNA甲基化模式产生了显著影响。在照射后的脑组织中，DNA甲基化发生了改变，差异甲基化区域（DMRs）大多呈现低甲基化状态，且这些区域主要集中在启动子、外显子和5’非翻译区，这意味着基因表达受到了影响。通过对差异甲基化基因（DMGs）和表达与甲基化一致的基因进行分析，研究人员发现许多转录因子参与其中，这些因子可能对细胞表型产生广泛影响，同时还涉及到神经炎症和脑损伤反应相关的通路和基因。

图 1：靶向放疗驱动人类肿瘤周围脑组织 DNA 甲基组和转录组的差异

利用空间转录组学技术，研究人员对放疗后大脑的微环境生态位进行了详细的特征描述。他们识别出了受照射影响的主要神经元和神经胶质生态位，以及仅在受照射大脑中出现的具有显著炎症细胞的生态位。在神经胶质主导的生态位中，存在炎症、血管和细胞外基质的变化；而在神经元生态位中，受损的神经元会分泌促炎神经肽，如TAC1和PENK，这些神经肽与神经炎症级联反应密切相关，此前并未发现它们与放射性脑损伤有关。

图 2：空间转录组学揭示了辐射后的特定微环境生态位

图 3：受辐射的神经元处于具有活跃神经肽和细胞因子信号传导的炎症微环境中

在大脑类器官模型中，研究人员发现照射后的DNA甲基化变化与患者组织中的变化相似，尽管程度较轻。同时，他们还观察到DNA甲基化机制关键效应物的失调，包括DNMT3A和DNMT3B等DNA甲基转移酶以及TET去甲基酶。此外，在类器官模型的早期时间点，神经元对辐射的反应与患者组织中的神经元相似，表现出炎症表型，TAC1和PENK的表达也有所增加。

图 4：示意图显示了靶向放疗、DNA甲基化破坏和慢性神经炎症之间的拟议相互作用，从而产生辐射诱导的脑损伤

这项研究首次将放疗诱导的神经炎症与DNA甲基化的破坏联系起来，为放疗副作用的研究开辟了新方向。它揭示了潜在的可药物干预机制，为开发减轻放疗副作用的新策略提供了理论依据。未来，或许能够通过调节这些机制，在不影响放疗对肿瘤细胞杀伤效果的前提下，保护正常脑组织的功能完整性，提高癌症患者的生活质量和治疗效果。这一研究成果无疑为癌症治疗领域注入了新的希望，让我们期待医学专家们在此基础上取得更多突破，为广大患者带来更好的治疗方案。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Millner TO, Panday P, Xiao Y, et al. Disruption of DNA methylation underpins the neuroinflammation induced by targeted CNS radiotherapy. Brain. Published online April 29, 2025. doi:10.1093/brain/awaf163