Science：肝白血病因子调控促炎性记忆CD4+ T细胞的组织驻留

驻留在非淋巴屏障器官中的组织驻留记忆T细胞（TRM细胞） 在宿主防御病原体中起着关键作用，并参与慢性炎症性疾病的发病机制。TRM细胞的特征是组织滞留分子（如CD69和CD103）的上调以及淋巴归巢分子（如Ccr7和S1pr1）的下调。最近的研究揭示了驱动CD8⁺ TRM细胞发育的独特转录程序，其中Blimp1、Hobit和Runx3等因子协调了它们的形成。然而，调控CD4⁺ TRM细胞发育和功能异质性的分子仍知之甚少。

理解控制CD4+ TRM细胞的分子机制对于阐明多个器官系统中各种慢性炎症性疾病的发病机制至关重要。慢性气道炎症性疾病是全球主要的健康负担，严重病例通常对常规疗法耐药，因此有必要确定潜在的治疗靶点。一项新的研究旨在利用烟曲霉抗原诱导的慢性气道炎症模型，识别控制CD4⁺ TRM细胞组织驻留和功能的转录因子。

对小鼠肺组织进行的单细胞RNA测序显示，碱性亮氨酸拉链转录因子家族成员Hlf（肝白血病因子） 在组织驻留型与循环型CD4⁺ T细胞之间表现出最高的差异表达。在慢性气道炎症小鼠模型中，Hlf缺陷小鼠表现出肺CD4⁺ TRM细胞数量减少和气道炎症减轻，并伴有纤维化反应降低。

染色质免疫沉淀测序分析表明，HLF直接结合并抑制组织迁出基因（包括S1pr1、Klf2和Tcf7），同时直接促进组织滞留分子（包括CD69和转录因子Bhlhe40）的表达。Hlf缺陷的CD4⁺ TRM细胞表现出S1pr1表达增加和CD69表达降低，表明组织滞留能力受损。Hlf缺陷的TRM细胞产生的炎性细胞因子（如白细胞介素-5（IL-5）、IL-13、IL-17和干扰素-γ（IFN-γ））较少。在患有嗜酸性慢性鼻-鼻窦炎的患者中，鼻息肉中的HLF⁺ CD4⁺ TRM细胞与HLF–细胞相比，表现出增强的组织驻留特征和炎性细胞因子表达。

综上所述，这项研究将HLF确定为CD4⁺ TRM细胞组织驻留和促炎功能的转录调节因子，通过协同增强组织滞留程序和抑制迁出机制发挥作用。这一调控回路似乎在物种和多种炎症性疾病中是保守的。HLF代表了慢性炎症中致病性CD4⁺ TRM细胞亚群的潜在驱动因子。这些发现为理解组织特异性免疫提供了分子层面的见解，并将HLF确定为治疗难治性慢性炎症性疾病的潜在治疗靶点。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Masahiro Kiuchi et al, Hepatic leukemia factor directs tissue residency of proinflammatory memory CD4+ T cells, Science (2025). DOI:10.1126/science.adp0714.