中国医科大学提出了蛋白酶体抑制剂治疗多发性骨髓瘤耐药的策略

多发性骨髓瘤(MM)是第二常见的血液系统恶性肿瘤，占所有血液系统恶性肿瘤的10%。其特点是克隆浆细胞浸润，产生单克隆免疫球蛋白进入骨髓。在过去的二十年中，显著的治疗进展改善了MM患者的预后。蛋白酶体抑制剂(PIs)是治疗MM最有效的药物之一。然而，几乎所有MM患者都会出现PI耐药，导致治疗失败。因此，必须进一步研究MM中诱导PI耐药的机制，以提供治疗PI耐药MM的新策略。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-024-02972-6

近日，来自中国医科大学的研究者们在J Exp Clin Cancer Res.杂志上发表了题为“MUC20 regulated by extrachromosomal circular DNA attenuates proteasome inhibitor resistance of multiple myeloma by modulating cuproptosis”的文章，该研究表明受eccDNA调控的Mucin 20 (MUC20)可通过调节铜死亡减轻MM对PI的抗性，为治疗PI抗性MM提供新的策略。

蛋白酶体抑制剂(PIs)是治疗多发性骨髓瘤(MM)最重要的药物之一。然而，几乎所有MM患者都会出现PI耐药，导致治疗失败。因此，MM耐PI的机制需要进一步研究。

研究者用几个MM细胞系建立了耐pi的MM细胞系。对MM细胞系进行了RNA微阵列和EccDNA-seq检测，并收集了人类MM原代样品，以探索其基因谱。使用共免疫沉淀(Co-IP)、海马生物能量谱和体内实验来评估MUC20对pi耐药MM细胞铜化的影响。

研究表明， MUC20的下调可以预测MM患者的PI敏感性和预后。此外，MUC20通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2a (CDKN2A)的表达，通过抑制MET原癌基因受体酪氨酸激酶(MET)的激活，诱导铜死亡，从而减弱MM细胞的PI抗性。此外，MUC20通过抑制pi抗性MM细胞中的胰岛素样生长因子受体-1 (IGF-1R)乳酸化来抑制MET活化。本研究首次对MM进行染色体外环状DNA (eccDNA)测序，发现eccDNA通过扩增激酶家族成员3c (KIF3C)来降低MUC20在MM中的表达，从而诱导PI耐药。

MUC20通过阻碍MET在pi耐药MM细胞中的激活，从而抑制CDKN2A的表达，从而引发铜死亡

图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-024-02972-6

总之，本研究表明，MUC20在PI耐药MM细胞系和患者中的下调可以预测MM患者的PI敏感性和预后。MUC20在体外和体内均通过诱导铜增生来减弱MM细胞的PI耐药。在机制上，MUC20通过抑制CDKN2A表达和阻碍MET在pi耐药MM细胞中的激活来触发铜死亡。此外，MUC20通过抑制PI耐药MM细胞中IGF1R的乳酸化来抑制MET的激活，而eccDNA通过扩增KIF3C来降低MUC20在MM细胞中的表达来诱导PI耐药。（生物谷 Bioon.com）

参考文献:

Xiaobin Wang et al. MUC20 regulated by extrachromosomal circular DNA attenuates proteasome inhibitor resistance of multiple myeloma by modulating cuproptosis. J Exp Clin Cancer Res. 2024 Mar 5;43(1):68. doi: 10.1186/s13046-024-02972-6.