中山大学的研究者们揭示了减轻线粒体功能障碍和肝细胞损伤的关键信号轴
来源：生物谷原创 2023-12-26 14:58
肝切除和移植手术伴有肝缺血再灌注(HIR)损伤，阻碍了随后的肝脏恢复。鉴于肝脏是代谢和解毒的主要器官，缺血再灌注实质上是给肝脏带来代谢应激，破坏局部代谢和免疫稳态。
肝切除和移植手术伴有肝缺血再灌注(HIR)损伤，阻碍了随后的肝脏恢复。鉴于肝脏是代谢和解毒的主要器官，缺血再灌注实质上是给肝脏带来代谢应激，破坏局部代谢和免疫稳态。
目前关于HIR的研究大多集中在解决HIR引起的肝脏损伤和炎症，而不是处理代谢重编程和氧化还原稳态的恢复。由于之前的工作揭示了5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)合成在应激适应中的重要性，在这里研究者评估补充5-ALA减轻HIR损伤的效果。
图片来源： https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37771779/
近日，来自中山大学的研究者们在Theranostics.杂志上发表了题为“5-aminolevulinate and CHIL3/CHI3L1 treatment amid ischemia aids liver metabolism and reduces ischemia-reperfusion injury”的文章，该研究表明ALA和CHIL3/CHI3L1共同减轻HIR诱导的线粒体功能障碍和肝细胞损伤。
研究者在缺血或氧糖剥夺(OGD)期将5-ALA补充到小鼠或培养细胞中。在HIR小鼠模型或培养的肝细胞和巨噬细胞中评估再灌注或再氧化后，细胞代谢和能量稳态、线粒体活性氧(ROS)产生和转录组学变化。评估肝损伤、肝细胞功能检查和巨噬细胞M1/M2极化。
在HIR后，在供体和小鼠肝脏样本中首次证实了5-ALA代谢关键酶表达的动态变化。补充5-ALA可调节小鼠肝脂质代谢，降低HIR后巨噬细胞ATP的产生，导致抗炎M2极化升高。机制上，5-ALA通过OGD和再氧化(OGD/R)后RelA的抑制下调巨噬细胞趋化因子受体CX3CR1。
HIR后，Cx3cr1 KO小鼠肝损伤较轻，巨噬细胞M2极化较多。M2巨噬细胞分泌几丁质酶样蛋白3 (CHIL3;CHI3L1(人)是CX3CR1缺失下游一个重要的hir诱导效应因子。单独添加CHIL3/CHI3L1可改善培养小鼠和人肝细胞的肝细胞代谢，减轻OGD/ r造成的损伤。在缺血期联合使用5-ALA和CHIL3可促进HIR后小鼠肝脏脂质代谢和ATP的产生。
肝移植和肝缺血再灌注(HIR)影响5-ALA代谢
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37771779/
综上所述，补充5-ALA通过下调小鼠HIR后的RelA和CX3CR1来促进巨噬细胞M2极化，而M2巨噬细胞产生的CHIL3/CHI3L1也对肝脏代谢的恢复有有益的作用。ALA和CHIL3/CHI3L1共同减轻HIR诱导的线粒体功能障碍和肝细胞损伤，可能成为临床减轻HIR损伤的安全有效的治疗方法。(生物谷 Bioon.com）
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