Nature：揭示古老基因入侵者在人类机体DNA中栖息的分子机制

数十亿年前，随着原始生命变得越来越复杂，一种自私的基因成分成为了一种基因组殖民者，利用复制粘贴机制，这种有害的带妈一次又一次地复制并插入到多种基因组中。随着时间推移，所有的真核生物都继承了这一代码，包括我们；实际上，这种古老的遗传元件组成了大约三分之一的人类基因组，直到最近才被认为是垃圾DNA。这种基因成分被称之为LINE-1，其入侵基因组的侵略性会产生严重破坏，并导致致病突变的出现，名为ORF2p的关键蛋白就能促使其获得成功，这就意味着理解ORF2p的结构和截至或能为多种疾病提供新的潜在的治疗性靶点。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Structures, functions, and adaptations of the human LINE-1 ORF2 protein”的研究报告中，来自洛克菲勒大学等机构的科学家们通过研究首次以高分辨率描绘了ORF2p蛋白的核心结构，并揭示了LINE-1关键致病机制的许多新见解。研究者表示，这项研究促进了靶向作用LINE-1的合理药物的设计，并有望帮助开发治疗多种人类疾病的新型疗法和策略，包括癌症、自身免疫性疾病、神经变性疾病和衰老相关疾病等。LINE-1是一种逆转录转座子，其是一类可移动的遗传代码，能将RNA逆转录回DNA，同时还能再生物体基因组中的不同位置复制和书写自己，逆转录转座子有不同的类型，包括内源性逆转录病毒（ERVs），其类似于HIV和HBV等。目前研究人员并不清楚LINE-1的起源，但其与II组内含子存在进化上的关联，II组内含子是一类可以追溯到25亿年前的古老可移动元件，诸如LINE-1等逆转录转座子已经和宿主一起进化了10亿至20亿年了。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38096902/

研究者Trevor van Eeuwen说道，这是一场持续的战斗，LINE-1试图插入自己和宿主保护自身的基因组。我们在机体细胞中发现了来自LINE-1的数百万基因片段，其中绝大多数都是不活跃的进化遗迹，而且是拦截复制机器失败的整局，但有大约100条LINE-1是可操作的，而且其通常并不会带来任何帮助，LINE-1所产生的名为ORF1p的一种蛋白就能被癌细胞大量产生。研究人员通过合作研究LINE-1以及其蛋白质已经十几年了，但由于ORF2p的表达水平较低且不频繁，科学家们对其功能知之甚少，LINE-1很难研究，因为其拥有非常奇怪的特征；比如，其有一种不寻常的复制周期和ORF2p蛋白，且目前没有研究人员能对其成功捕获，但研究人员最终达成了一项共识，认为对其研究已经足够成熟，下一步开始重点深入研究其结构了，研究者Taylor在纯化完整的ORF2p以及一个较短的“核心”版本从而促进L1复制方面取得了重大进展，这些研究进展也促进了随后的研究突破。

通过将X射线晶体学和冷冻电镜相结合，研究人员在ORF2p的核心部位发现了两个新型的折叠结构域，其能促进LINE-1复制自身的能力；ORF2p的结构调整非常适合这些尝试，其是一种万能蛋白质，能处理从复制到插入等过程的所有事项，但是，尽管大多数病毒需要数百种逆转录酶才能复制，但ORF2p却能做到这一点。然而，当细胞中的LINE-1被激活时，其就好像一种病毒模拟物，其能制造出RNA:DNA杂交体，当被感知时其看起来就像病毒感染一样，这种病毒模拟过程就为阐明ORF2p如何激活机体的先天性免疫系统，从而诱发自身免疫性疾病等疾病的发生提供了一种可能性的解决方案。

研究者发现，与细胞质中的遗传物质相互作用或能激活cGAS/STING抗病毒通路，反过来这种途径也会促使细胞产生干扰素，并刺激免疫系统导致机体炎症发生，就好像病毒感染期间所发生的情况一样。其主要功能似乎是增殖自身的拷贝，而当LINE-1移动序列时，这些序列有可能会破坏一个基因，但其或许也有可能产生对宿主机体有益的遗传元件或新功能。未来，研究人员将会寻求解决这两个新发现的核心领域，并理解其功能；与此同时，研究人员对ORF2p结构的阐释或能为未来的研究奠定基础，而这些研究需要解析并改善科学家们对LINE-1插入机制、其进化以及在疾病发病过程中作用的理解。

研究人员还想探索这一研究发现的潜在临床应用，由于逆转录转座子和逆转录病毒之间存在一定的亲缘关系，在目前研究中，研究人员测试了逆转录病毒HIV和HBV的疗法，旨在观察是否其会抑制LINE-1的功能，结果发现其并不会抑制LINE-1的功能，这就表明，治疗方法的设计必须根据LINE-1的独特特征进行相应的调整。这项研究为更好的LINE-1抑制剂的合理药物设计打开了一扇大门，研究人员希望能尽快进入到临床试验阶段。同时本文研究还强调了整合多种数据和多个实验室专业知识从而解决基本生物医学问题的潜力。

综上，这项进化分析揭示了ORF2p和其它RNA和DNA依赖性聚合酶之间的结构保护机制，同时研究人员为揭示L1聚合和插入提供了关键的机制见解，阐明了L1的进化史，并有望帮助开发靶向作用L1的潜在药物。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Baldwin, E.T., van Eeuwen, T., Hoyos, D. et al. Structures, functions, and adaptations of the human LINE-1 ORF2 protein. Nature (2023). doi：10.1038/s41586-023-06947-z