Mir-320a通过抑制Maff诱导糖尿病患者胰岛b细胞功能障碍

各种研究表明，microRNAs(MiRNAs)与糖尿病有关。然而，miR-320a在糖尿病下胰腺b细胞病理生理中的直接作用仍不清楚。本研究通过对miR-320a转基因小鼠进行胰岛移植和高血糖钳夹实验，探讨miR320a对体内胰腺b细胞的影响。腺相关病毒(AAV8)介导的miR-320a的细胞特异性过表达或抑制是由腺相关病毒(Aav8)介导的。

在体外培养的大鼠胰岛肿瘤细胞(INS1)中引入miR-320a的过表达或下调。RNA免疫沉淀测序(RIP-Seq)、荧光素酶报告实验和Western blotting鉴定目的基因。结果表明，高脂饮食(Hfd)组小鼠胰腺b细胞miR-320a表达增加。在体内，miR-320a过表达不仅可以加重HFD诱导的胰岛功能障碍，而且可以自发地启动胰岛功能障碍。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2021.08.027.

糖尿病是一个日益严重的全球公共卫生问题，全球糖尿病患病率预计将超过4亿人。胰腺b细胞分泌胰岛素的能力是糖尿病发病过程中最关键的激素之一，它调节葡萄糖的利用和储存，是糖尿病病理生理学的核心。虽然糖尿病涉及多因素机制，但公认的核心是胰腺b细胞不能产生足够的胰岛素来满足身体的需求，胰岛移植对糖尿病患者来说是一种安全的选择。尽管有多种证据支持这一观点，即应激(例如氧化应激)诱导的b细胞凋亡是导致b细胞丢失和2型糖尿病发病的重要因素，但其潜在的分子机制仍不清楚。

MicroRNAs(MiRNAs)是一类保守的19-25个核苷酸的非编码小RNA，主要通过抑制靶mRNA翻译或促进靶mRNA降解，在多种生物学过程和疾病中发挥重要作用。多个miRNAs被确定在糖尿病中起关键作用。例如，miR-92a靶向klf2保护糖尿病患者的胰腺b细胞功能，而miR-708过表达则诱导b细胞凋亡。同时，以前的研究也表明miR-30对糖尿病心肌病和糖尿病肾病有保护作用。此外，作者还发现冠心病(CAD)和糖尿病患者外周血中miR-320a显著升高，通过抑制MafB而加重糖尿病肾病。

根据miRBase(https://www.mirbase.org)，)的说法，人类茎环mir-320家族由hsa-mir-320a、hsa-mir-320b、hsamir-320c、hsa-mir-320d和hsa-mir-320e组成，其中成熟的hsa-miR-320a-3p以前被命名为hsa-miR-320；而小鼠茎环mir-320家族中唯一的成员是mmu-mir-320，成熟的mmu-miR-320-3。

因此，miR-320a通常指成熟的hsa-miR-320a-3p和成熟的mmu-miR320-3p。最近，作者发现核miR-320a通过激活脂肪酸代谢基因的转录而介导糖尿病心功能不全，从而引起心脏的脂毒性。这些数据表明miR-320a在糖尿病并发症的发生发展中起着非常重要的作用。然而，miR320a在糖尿病中的作用仍不明确，尤其是对miR-320a对胰腺b细胞的直接影响知之甚少。

MiR-320a在β细胞功能障碍中作用的示意图

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2021.08.027

MAF蛋白分为两个亚类。大的MAF，包括c-Maf、MafA、MafB和NRL蛋白，在它们的N端包含一个酸性的反式激活结构域。小分子MAF家族，包括Maff、MafG、MafK，是转录因子的重要调节因子。MAF家族包含一个基本的亮氨酸拉链，它介导二聚体的形成，并以与Maf识别元件(Mare)结合的dna为靶标。

在本研究中，作者发现mir-320a的过表达不仅加重了hfd诱导的胰岛功能障碍，而且在体内也自发地引发了胰岛功能障碍。同时，miR-320a通过靶向Maff抑制胰岛素分泌，诱导胰岛b细胞凋亡。这些发现提示miR-320a是糖尿病的关键调节因子，有可能成为新的治疗靶点。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Hengzhi Du et al. miR-320a induces pancreatic β cells dysfunction in diabetes by inhibiting MafF. Mol Ther Nucleic Acids. 2021 Aug 26; 26:444-457. doi: 10.1016/j.omtn.2021.08.027.