Nature：新研究表明给送反义寡核苷酸有望治疗蒂莫西综合征

在一项新的概念验证研究中，来自美国斯坦福大学的研究人员证实了一种治疗蒂莫西综合征（Timothy syndrome）的潜在新疗法的有效性。蒂莫西综合征是一种常常危及生命的罕见遗传性疾病，会影响多种身体系统，导致严重的心脏、神经和精神症状，以及蹼状手指和脚趾等身体差异。相关研究结果于2024年4月24日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Antisense oligonucleotide therapeutic approach for Timothy syndrome”。

这种治疗方法恢复了利用来自蒂莫西综合征患者的细胞构建的三维结构中的典型细胞功能，这种三维结构被称为类器官，可以模拟体内细胞的功能。这些结果可以作为治疗这种疾病的新方法的基础。

美国国家卫生研究院（NIH）下属的国家精神卫生研究所所长、医学博士约书亚-戈登（Joshua A. Gordon）说，“这些发现不仅为治疗蒂莫西综合征提供了一个潜在的路线图，而且对这种疾病的研究还为其他罕见遗传病和精神障碍提供了更广泛的见解。”

斯坦福大学的Sergiu Pasca 医学博士及其同事们收集了来自三名蒂莫西综合征患者和三名非蒂莫西综合征患者的细胞，并研究了一个名为 CACNA1C 的基因的特定区域，该区域存在导致蒂莫西综合征的突变。他们测试了是否能利用与基因产物结合的小片段遗传物质——反义寡核苷酸（antisense oligonucleotid, ASO）来恢复导致蒂莫西综合征的细胞缺陷。

在实验室中，这些作者员将反义寡核苷酸应用于由人体细胞生长而成的人脑组织结构（称为脑类器官），以及由多种细胞类型整合而成的类组装体（assembloids）。他们还对移植到大鼠大脑中的脑类器官进行了分析。

图片来自Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07310-6

所有这些方法都是利用来自蒂莫西综合征患者的细胞进行的。应用这些作者开发的ASO能恢复这些细胞的正常功能，而且这种疗法的效果与剂量有关，至少能持续90天。

Pasca博士说，“我们的研究表明，我们可以校正与蒂莫西综合征有关的细胞缺陷。我们如今正积极致力于将这些研究成果转化为临床实践，希望有一天我们能找到治疗这种破坏性神经发育障碍的有效方法。”

导致蒂莫西综合征的基因突变会影响 CACNA1C 基因的 8A 外显子区域。该基因包含控制钙通道的指令，其中钙通道在细胞中对细胞通信至关重要。人类 CACNA1C 基因还包含另一个控制钙通道但在蒂莫西综合征 1 型中没有受到影响的区域（外显子 8）。这项新研究中测试的 ASO 减少了对突变外显子 8A 的使用，增加了对未受影响的外显子 8 的依赖，从而恢复了钙通道的正常功能。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Xiaoyu Chen et al. Antisense oligonucleotide therapeutic approach for Timothy syndrome. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07310-6.

Gene-based therapy restores cellular development and function in brain cells from people with Timothy syndrome
https://www.nih.gov/news-events/news-releases/gene-based-therapy-restores-cellular-development-function-brain-cells-people-timothy-syndrome