中南大学: 结直肠癌肝转移的分子机制及介入治疗

结直肠癌(CRC)是全球最常见的三种癌症之一，也是导致癌症死亡的第四大常见原因。2020年新诊断结直肠癌190万例，既往结直肠癌93.5万例。全球CRC发病率一直在上升，年增长率为3.2%，从1999年的783,000例开始，到2020年增加到180万例；这一趋势可能会继续下去。

因此，全球结直肠癌的负担正在增加，主要是由于人类发展指数的增长--发展中国家的发病率是发达国家的四分之一。尽管诊断和治疗技术有了很大的进步，但结直肠癌肝转移(CRLM)患者的生存率仍然很低。CRLM作为一个涉及多因素、多步骤的复杂的级联反应过程，具有复杂多样的分子机理。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41392-022-00922-2

近日，中南大学的研究者们在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上发表了题为“Colorectal liver metastasis: molecular mechanism and interventional therapy”的综述性文章。本文就CRLM的发病机制、病理生理、诊断、治疗作一综述。研究者还重点综述了了解CRLM分子基础的最新进展，特别强调了肿瘤微环境和CRLM新的靶向治疗的前景，进一步改善了CRLM患者的预后。

病理机制

1889年，Paget提出了肿瘤转移的种子(肿瘤细胞)和土壤(特定器官)的概念。结直肠癌的肝转移级联是一个复杂的多因素、多步骤的生物学过程，其中一小部分结直肠癌细胞获得逃避原发结直肠癌的能力，部分是通过形态变化，如EMT、通过ECM的迁移、侵袭邻近组织、血管内、在循环中存活、外渗，最后定植到远处肝脏形成更具侵袭性的继发性CRLM。

一方面，这一过程与肿瘤细胞自身的基因组异常有关，包括原癌基因的激活和抑癌基因的失活。CRLm的发生发展特别复杂，涉及多种分子机制，包括非编码β、Notch通路、转化生长因子RNAs信号、酪氨酸激酶c-Met信号、再生肝磷酸酶、肿瘤相关钙信号转导蛋白2、L1细胞黏附分子、S100家族蛋白S100A4和S100A8等。

它还与肿瘤微环境密切相关，主要涉及多种免疫细胞(巨噬细胞、T细胞、B细胞等)、细胞因子、趋化因子和外显体。内部环境和外部环境的相互作用共同引发和推动了CRLM的发生。

外泌体在CRLM中的新作用

像趋化因子一样，外泌体也在不同的细胞之间建立了串扰。外泌体是直径为30-100 nm的脂双层囊泡。外泌体分布广泛，几乎存在于所有体液中。癌症患者比非癌症患者有更多的循环外泌体。

外泌体还可以介导结肠上皮-间质之间的相互作用，参与调节肿瘤生长和转移侵袭。外泌体在建立支持转移器官的微环境中起着关键作用，即转移前微环境(PMN)，它包括血管渗漏、炎症和免疫抑制。

CRLM的CRC衍生外泌体含量及其作用机制

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41392-022-00922-2

结直肠癌仍然是一种常见的癌症，肝转移是结直肠癌患者死亡的主要原因。晚期CRLM的治疗仍然是一个重大挑战。以往的研究已经确定了转移过程的主要步骤。TME的作用、ncRNAs的失调以及多种信号通路的激活与肝转移密切相关。然而，由于缺乏足够的实验模型来全面、连续地检测这一复杂的过程，参与CRLM形成的分子机制仍有很大的探索空间。（生物谷 Bioon. com）

参考文献

Hui Zhou et al. Colorectal liver metastasis: molecular mechanism and interventional therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022 Mar 4;7(1):70. doi: 10.1038/s41392-022-00922-2.