科学家揭示了促进肝细胞癌的糖酵解和进展的关键信号轴
来源：生物谷原创 2023-11-29 09:32
能量代谢重编程在癌症的发生发展中起着重要作用，大多数癌细胞依靠有氧糖酵解，这种现象被称为“Warburg效应”。
能量代谢重编程在癌症的发生发展中起着重要作用，大多数癌细胞依靠有氧糖酵解，这种现象被称为“Warburg效应”。糖酵解在肝细胞癌(HCC)的增殖、侵袭转移、免疫逃逸和耐药等过程中起着重要作用。
先前的一项研究表明，糖酵解相关基因标记可以预测HCC患者的生存结局，而高风险评分与不良生存结局相关。尽管这些研究表明糖酵解在HCC进展中起关键作用，但糖酵解水平提高的确切机制尚未完全阐明。
图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-023-02847-2
近日，来自华中科技大学的研究者们在J Exp Clin Cancer Res.杂志上发表了题为“LncRNA FTO-IT1 promotes glycolysis and progression of hepatocellular carcinoma through modulating FTO-mediated N6-methyladenosine modification on GLUT1 and PKM2”的文章，该研究发现FTO- it1 /FTO轴介导的糖酵解基因m6A修饰在HCC的糖酵解和肿瘤发生中起重要作用，FTO- it1可能成为HCC新的治疗靶点。
长链非编码rna (LncRNAs)已被广泛研究在肿瘤进展中发挥重要作用。然而，lncRNAs如何调控肝细胞癌(HCC)的进展，还有待更深入的研究解决。
研究者通过分析Gene expression Omnibus和The Cancer Genome Atlas数据库，比较不同lncRNAs在HCC细胞中的表达水平。通过功能增益和功能丧失实验评估lncRNA FTO内含子转录本1 (FTO- it1)对HCC细胞的影响。通过菌落形成实验、Edu实验、葡萄糖摄取和乳酸生成实验评价FTO-IT1对肝癌细胞增殖和糖酵解的调节作用。蛋白白介素增强子结合因子2/3 (ILF2/ILF3)与FTO-IT1的结合采用RNA下拉、质谱和RNA免疫沉淀实验。
采用RNA稳定性分析、定量反转录PCR和Western blot检测FTO- it1对脂肪质量和肥胖相关(FTO)的调控机制。采用甲基化RNA免疫沉淀法评估FTO对糖酵解关键酶的调控作用。通过异种移植肿瘤模型证实了FTO- it1 /FTO在体内的作用。
LncRNA FTO- it1是FTO基因的内含子区转录物，在HCC中高表达，与HCC患者预后不良相关。FTO-IT1与HCC细胞的增殖和糖酵解有关，并通过促进糖酵解促进HCC的恶性进展。从机制上讲，FTO- it1通过将ILF2/ILF3蛋白复合物募集到FTO mRNA的3'UTR上，诱导FTO mRNA的稳定。FTO作为n6 -甲基腺苷(m6A)的去甲基化酶，减少了m6A对糖酵解相关基因GLUT1、PKM2和c-Myc mRNA的修饰，从而减轻了YTH n6 -甲基腺苷RNA结合蛋白2 (YTHDF2)介导的mRNA降解。因此，FTO-IT1表达上调导致GLUT1、PKM2和c-Myc过表达，从而促进肝细胞癌的糖酵解。同时，研究者发现c-Myc在低糖条件下通过结合FTO-IT1的启动子区转录调控FTO-IT1的表达，在c-Myc和FTO-IT1之间形成一个互反环。
FTO- it1 /FTO/c-Myc轴维持HCC恶性的机制图
图片来源：https://doi.org/10.1186/s13046-023-02847-2
综上所述，FTO- it1 /FTO/c-Myc通路以糖酵解依赖的方式促进HCC的进展。FTO- it1募集ILF2和ILF3蛋白促进FTO的表达水平，然后FTO以依赖m6a的方式通过YTHDF2介导上调GLUT1和PKM2的表达，FTO-IT1和c-Myc形成正反馈回路，促进这一调控。这表明FTO-IT1是一个潜在的有价值的治疗靶点，可以提高HCC的治疗反应。(生物谷 Bioon.com）
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