Bioact Mater 新突破：MSC-Exos+ZIF-8水凝胶破解骨缺损难题，成骨免疫双调控显实效

对因严重创伤、肿瘤切除留下大面积骨缺损的人来说，最愁的就是骨头迟迟长不拢。这类缺损靠身体自身无法愈合，传统的自体骨移植供体有限，异体骨又容易引发免疫排斥，怎么安全又高效地修复，一直是骨科医生和科研人员的心头难题。

近日，Bioact Mater刊登的一项研究开发出了一种能同时“促骨头生长”和“调免疫环境”的复合水凝胶支架，使骨缺损修复效果大幅提升，刚好为这个难题给出了新答案。

研究团队先从经过成骨预分化的骨髓间充质干细胞（BMSCs）里，分离出有骨功能的MSC-Exos，再用一锅法合成ZIF-8纳米颗粒，最后把这两种成分一起包封到明胶甲基丙烯酰基（GelMA）水凝胶里，做出了这种MSC-Exos/ZIF-8@GelMA复合水凝胶。从材料特性来看，ZIF-8是典型的菱形十二面体结构，平均粒径约400纳米，Zn、C、N、O四种元素在内部分布均匀；MSC-Exos则是球形或类椭圆形的小囊泡，平均粒径157.2纳米，还能检测到CD63、CD9这些外泌体特有的标志物。更关键的是，这种复合水凝胶内部是互相连通的多孔结构，孔径集中在50到60微米，既能让细胞附着生长，又能慢慢释放MSC-Exos和锌离子，而且浸泡后体系的pH稳定在8.3左右的弱碱性范围，这种环境刚好适合骨头生长分化。

图1：ZIF-8纳米颗粒的制备与MSC-Exos的分离过程

体外实验里，这种复合水凝胶的表现很亮眼。生物相容性方面，骨髓间充质干细胞（BMSCs）在它表面能长成多边形，还会伸出细小结缔与相邻细胞连起来，培养5天后的细胞活力比纯GelMA水凝胶组高出32%。而且，不管是BMSCs、人脐静脉内皮细胞（HUVECs）还是RAW264.7巨噬细胞，都能有效吸收水凝胶释放的MSC-Exos，其中巨噬细胞的吸收效率最高，差不多是BMSCs的2.1倍。在促骨生长上，它能让BMSCs的碱性磷酸酶（ALP）活性7天内提升58%，明显促进细胞外基质矿化，还能让骨钙素（OCN）、I型胶原（Col I）这些和骨头生长相关的蛋白、基因表达量大幅增加。另外，它的提取物还能让HUVECs迁移速度快45%，形成的血管管腔数量多62%，为骨头再生提供充足的血液供应。

图2：水凝胶作用下BMSCs的体外成骨分化

这项研究最关键的突破点之一，就是搞清楚了它调节免疫的机制。在模拟炎症环境（用LPS刺激细胞）的实验里，ZIF-8能明显减少RAW264.7细胞分泌TNF-α、IL-6这些促炎因子，还能推动巨噬细胞从促炎的M1型转变成抗炎的M2型，CD206阳性率能达到61.6%，同时降低细胞内活性氧（ROS）的生成。研究还首次发现，ZIF-8是通过抑制P100蛋白在K332、K338这两个位点的泛素化，减少它分解成有活性的P52亚基，从而阻断非经典NF-κB通路的激活，从根源上控制过度炎症。而MSC-Exos里含量很高的miR-23a-3p，则能精准结合PTEN基因的3'UTR区域、抑制这个基因的表达，进而激活AKT信号通路，最终让成骨相关的标志物表达上调，明确了外泌体促骨生长的分子靶点。

图3：ZIF-8的免疫调节分子机制

大鼠颅骨缺损模型的体内实验，进一步验证了它的临床应用潜力。植入复合水凝胶8周后，缺损区域的骨体积分数（BV/TV）比纯GelMA组高47%，骨矿物质密度（BMD）增加38%，新生的骨头几乎把缺损处填满了。组织学分析还显示，缺损区域的血管密度明显升高，没有出现大量纤维组织增生的情况。安全性方面也不用愁，大鼠血清里的锌离子浓度一直维持在18.8到19.3微摩尔每升的正常范围，谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、血尿素氮（BUN）这些肝肾功能指标都没异常，心脏、肝脏、肾脏等主要器官也没发现病理损伤，说明这种材料在体内用起来很安全。

图4：水凝胶的体内骨形成能力评价

总的来说，这项研究不只是做出了一种好用的骨修复材料，更重要的是提出了“成骨和免疫协同调控”的骨组织工程设计思路——用MSC-Exos精准调控骨头生长的通路，再用ZIF-8优化局部的免疫环境，一下子解决了传统材料“骨头长得慢”“炎症干扰修复”这两个大问题。随着骨组织工程越来越朝着“多功能协同”的方向发展，这种复合水凝胶有望成为下一代骨修复产品的核心，帮更多骨缺损患者摆脱骨头难长的困扰，更快恢复正常生活，也为骨修复技术从实验室走向临床打下了好基础。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Si Y, Li X, Dong S, et al. Hydrogel scaffold encapsulating MSC-Exos and ZIF-8 promotes bone regeneration via coordinating osteogenesis and immunomodulation. Bioact Mater. 2025;54:329-351. Published 2025 Aug 25. doi:10.1016/j.bioactmat.2025.08.026