老了，心脏不给力了？或许真有办法逆转！Nat Commun：棕色脂肪因子12,13-diHOME通过抑制CaMKII延缓心脏衰老

“爸，您这爬一楼就气喘的毛病，是不是该去查查心脏？”、“妈，降压药又加量了？医生说您的左心室有点厚……” 想必不少人对这样的对话并不陌生。随着我国 60 岁以上人口占比突破 20%，“老年心血管健康” 早已不是医学期刊里的冷僻话题，而是每个家庭都可能面临的现实挑战。

我们总以为，心脏功能随年龄衰退就像头发变白一样不可逆 —— 收缩力下降、心室变厚、稍微活动就心慌气短，但最新发表在《Nature Communications》的研究，或许要给这份 “认命” 画上问号。

这篇研究的主角，是一种名叫 12,13-diHOME 的小分子物质，它来自我们曾经以为 “只负责产热减肥” 的棕色脂肪组织（BAT）。研究团队发现，这种物质会随年龄增长减少，而补充它或移植年轻的棕色脂肪，竟然能让老年小鼠的心脏 “重返青春”。更有意思的是，它的作用机制像一把精准的 “分子剪刀”，专门剪断衰老给心脏套上的 “枷锁”。这不仅为老年心血管病提供了新疗法思路，更颠覆了我们对 “脂肪” 的认知——原来有些脂肪，是心脏的 “贴心保镖”。

实验对象

研究团队首先在 “人” 和 “小鼠” 中做了对比观察：

人类样本：7 名 18-35 岁青年和 12 名 65-90 岁老人的血浆；

小鼠样本：3 月龄（青年）和 18 月龄（相当于人类 60 岁以上）雄性小鼠的血浆，以及 21-24 月龄的老年雌雄小鼠（用于后续干预实验），甚至还有 nNOS 基因敲除小鼠（用来验证作用通路）。

这么设计的原因是：先确认 “12,13-diHOME 随年龄减少” 是跨物种的普遍现象，再用小鼠做干预实验，因为小鼠的基因和生理结构更适合精准探究机制。

实验流程与结论

研究团队像剥洋葱一样，层层递进地展开实验：

第一步：先看看 “衰老” 会偷走哪些物质
他们用液相色谱 - 质谱（LC-MS/MS）分析了青年和老年人类、小鼠的血浆脂质，重点关注有信号功能的脂类。结果发现，在人类中，19 种脂质随年龄变化，其中 9 种减少；在小鼠中，31 种脂质减少，1 种增加。而 12,13-diHOME 是为数不多在两种物种中都显著减少的物质——青年人体内的 12,13-diHOME 水平明显高于老人，小鼠也是如此。这一步暗示：12,13-diHOME 可能是 “对抗心脏衰老” 的关键信号。

第二步：给老年小鼠 “装个年轻的 BAT”，心脏会变好吗？
既然 12,13-diHOME 来自 BAT，那移植年轻的 BAT 会不会有效？研究人员将 3 月龄小鼠的 BAT 移植到 21 月龄老年小鼠的腹腔内，12 周后用超声心动图检测。结果惊艳：移植了 BAT 的老年雌雄小鼠，射血分数（反映心脏收缩功能）明显提高，左心室后壁厚度（反映心肌肥厚）变薄，肥厚指数（心室壁厚度 / 舒张期直径）也降低了。更重要的是，心脏的收缩和舒张功能（用 ±dP/dt 衡量）也恢复了，就像给衰老的心脏加了 “助推器”。

为了证明这是 BAT 的 “专属功劳”，他们还做了对照：移植同龄小鼠的白色脂肪（pgWAT），结果心脏功能毫无改善。这说明，不是随便一块脂肪都有用，只有 BAT 才有 “护心特效”。

人类和小鼠机体的循环脂质随着年龄的增长而改变

第三步：直接补 12,13-diHOME，效果和 BAT 移植一样吗？
BAT 移植的好处，会不会就是因为它能分泌 12,13-diHOME？研究人员检测了移植 BAT 的小鼠血浆，发现 12,13-diHOME 水平确实升高了。于是他们直接给老年小鼠注射 12,13-diHOME，发现雄性小鼠的心脏收缩和舒张功能立刻改善，但雌性小鼠没反应。

不过 12,13-diHOME 半衰期很短，30 分钟就会被代谢掉。为了实现 “持续补充”，研究团队用了一种叫 “组织纳米转染（TNT）” 的技术：通过皮肤导入能表达 Ephx1 和 Ephx2 的质粒（这两种酶能促进 12,13-diHOME 合成），每周一次，持续 6 周。结果更惊喜：这种方法让老年雌雄小鼠的 12,13-diHOME 水平稳定升高，心脏功能（射血分数、心室厚度等）都得到改善。看来，只要让 12,13-diHOME “常驻体内”，雌雄小鼠都能受益。

第四步：12,13-diHOME 是怎么让心脏变年轻的？
为了找机制，研究团队对老年小鼠的心脏做了 RNA 测序（RNA-Seq）。结果发现，老年小鼠心脏里，与内质网应激（ER stress）和细胞外基质（比如纤维化）相关的基因表达飙升，而 BAT 移植或补充 12,13-diHOME 后，这些基因的表达在雄性小鼠中明显下降。

内质网应激就像心脏细胞里的 “工厂故障”—— 负责蛋白质加工的内质网出问题，会引发细胞功能紊乱，甚至凋亡；而纤维化则像心脏里长了 “疤痕”，让心室变僵硬。研究人员进一步验证：BAT 移植或 TNT 上调 12,13-diHOME 后，雄性小鼠心脏中内质网应激的标志物（比如 sXBP1/uXBP1 比值）降低，血管周围的纤维化也减少了。但雌性小鼠的内质网应激本来就比雄性低，所以 12,13-diHOME 对她们的这一通路影响不大——这解释了为什么急性注射只对雄性有效。

第五步：最终的 “分子开关” 是谁？
心脏的钙离子循环紊乱是衰老的核心问题，而钙调蛋白依赖的蛋白激酶 II（CaMKII）是调控钙离子的 “关键开关”，它过度激活（磷酸化）会导致心脏功能异常。研究团队发现，12,13-diHOME 能直接抑制 CaMKII 的磷酸化（pCaMKII）：

体外实验中，12,13-diHOME 在 micromolar 浓度下就能抑制 CaMKII 活性；

微尺度热泳（MST）实验显示，它能直接结合 CaMKIIδ，解离常数（Kd）在 19-24μM 之间，说明是 “特异性结合”；

在小鼠体内，注射 12,13-diHOME 后，心脏中 pCaMKII 水平显著下降。

更关键的是，这种作用依赖于 nNOS 基因 —— 在 nNOS 敲除小鼠中，即使 12,13-diHOME 水平升高，也无法改善心脏功能或降低内质网应激。这说明，12,13-diHOME 的 “护心术”，必须通过 nNOS 这条通路。

小结

综上，本研究首次系统揭示了12,13-diHOME作为BAT分泌的关键脂因子，在衰老过程中通过抑制CaMKII活性、缓解内质网应激从而显著改善心脏功能的作用机制，其创新之处不仅在于发现了这一新型“抗衰老脂因子”，更在于利用前沿的TNT技术实现了其长效、可控的表达，为临床转化提供了可能。

然而，该研究也提示了显著的性别差异，即雄性小鼠更依赖于12,13-diHOME-CaMKII-ER应激轴，而雌性则可能通过其它通路受益，这一发现呼吁未来研究需更加关注性别特异性治疗策略的开发。总之，这项研究不仅为理解脂肪—心脏轴在衰老中的作用提供了深刻见解，也为开发针对老年心血管疾病的精准疗法奠定了坚实的理论基础。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Nirengi, S., Buck, B., Das, D. et al. 12,13-diHOME protects against the age-related decline in cardiovascular function via attenuation of CaMKII. Nat Commun 16, 7088 (2025). doi：10.1038/s41467-025-62474-7