Cancer Cell：有氧运动增强免疫系统对胰腺癌的攻击

在一项新的研究中，来自纽约大学格罗斯曼医学院和德克萨斯大学MD安德森癌症中心等研究机构的研究人员发现有氧运动能对免疫系统进行重新编程，以减少胰腺肿瘤的生长并放大免疫疗法的效果。相关研究结果于2022年6月2日在线发表在Cancer Cell期刊上，论文标题为“Exercise-induced engagement of the IL-15/IL-15Rα axis promotes anti-tumor immunity in pancreatic cancer”。

这项新的研究为哺乳动物中旨在攻击细菌等外来入侵者的免疫系统也能将癌细胞识别为异常的提供了新的见解。这些作者表示，运动引起的肾上腺素水平的增加导致了免疫系统的变化，包括对信号蛋白白细胞介素-15（IL-15）做出反应的细胞的活动。

这些作者说，抗击疾病和修复组织的生物系统与IL-15信号交织在一起，根据不同的环境，IL-15信号要么鼓励运动后肌肉的恢复，要么扩大对胰腺癌细胞的免疫攻击。

这项新的研究发现运动促进了对IL-15敏感的CD8 T细胞的生存，并使它们归巢到小鼠胰腺导管腺癌（PDAC）肿瘤的数量翻倍。这类“效应”T细胞已被其他研究证明能够杀死癌细胞。其他测试发现，每周5次、每次30分钟的有氧运动使一种PDAC小鼠模型的癌症形成率降低了50%，而在跑步机上跑步三周使另一种小鼠模型的肿瘤重量减少了25%。

这些作者随后发现，就参加“胰腺癌新辅助治疗期间的术前康复（Preoperative Rehabilitation During Neoadjuvant Therapy for Pancreatic Cancer）”临床试验的人类患者而言，在手术切除胰腺肿瘤前进行锻炼的人有更多的CD8效应T细胞，这些T细胞表达一种叫做颗粒酶B（granzyme B）的蛋白，这种蛋白赋予肿瘤细胞杀伤力。此外，在2017年开始的这项试验中，那些进行锻炼并拥有更多这些细胞类型的患者在五年内的总生存率比拥有更少这些细胞的患者高50%。

论文第一作者、纽约大学格罗斯曼医学院的Emma Kurz博士说，“我们的研究结果首次显示了有氧运动如何影响胰腺肿瘤内的免疫微环境。这项新的研究有助于揭示胰腺癌中IL-15信号的激活可能是未来的一种重要治疗方法。”

提高治疗反应

在过去几年中，随着IL-15信号在肿瘤中的作用变得清晰，其他科学家试图通过直接输注这种蛋白来治疗癌症，不幸的是这增加了系统性炎症损伤的风险。随后，这个领域根据IL-15等信号蛋白与目标T细胞或NK细胞表面的受体蛋白（IL-15Rα）相吻合（就像一把钥匙插入一把锁那样）的事实设计了治疗方法。新的候选药物模拟这类“锁-钥匙”相互作用来传递信息以激活目标细胞。

诺华制药公司一直在开发一种“超级激动剂”制剂：NIZ985，其目的是增强IL-15/IL-15Rα通路信号，同时减少有害炎症效应的可能性。这种方法还没有在大量的胰腺癌患者中进行测试。

在这项新的研究中，Kurz及其同事们发现，无论是有氧运动还是用NIZ985治疗，都能提高化疗和一种现有的能阻断PD-1受体的药物在小鼠体内的治疗效果。为了使正常细胞免受免疫攻击，免疫系统使用免疫细胞表面上的“免疫检查点”，如PD-1，当免疫细胞收到正确的信号时就将它们关闭。癌细胞劫持了这类免疫检查点，使免疫反应失灵。

图片来自Cancer Cell, 2022, doi:10.1016/j.ccell.2022.05.006。

阻断PD-1功能的药物可以使肿瘤对免疫细胞再次“可见”，但对胰腺导管腺癌的疗效甚微，而胰腺导管腺癌的五年生存率为10%。这些作者发现，PD-1阻断使小鼠肿瘤中对IL-15有反应的、杀死癌细胞的CD8+T细胞的数量单独增加了66%，但与运动相结合时则增加了175%。此外，他们还发现，IL-15超级激动剂NIZ985和PD-1抑制疗法的组合使晚期胰腺癌小鼠的生存率提高了100%。

论文通讯作者、纽约大学格罗斯曼医学院高级副院长Dafna Bar-Sagi博士说，“我们的研究证实运动和相关的IL-15信号可以使治疗抗性的胰腺肿瘤对基于免疫的疗法产生更好的反应。即使是温和的运动也能深刻地改变肿瘤的环境，这表明这种方法在治疗具有破坏性疾病负担和很少治疗选择的患者方面具有潜力。”

作为这项新研究的结果，这些作者正在与纽约大学格罗斯曼医学院胃肠肿瘤学主任Paul Oberstein博士以及瑞斯克康复医学研究院的成员合作，启动一项临床试验，旨在评估运动对胰腺癌患者的免疫影响。此外，该团队计划继续探索IL-15超级激动剂与化疗组合使用对抗胰腺肿瘤的潜在疗效。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Emma Kurz et al. Exercise-Induced Engagement of the IL-15/IL-15Rα axis Promotes Anti-Tumor Immunity in Pancreatic Cancer. Cancer Cell, 2022, doi:10.1016/j.ccell.2022.05.006.