Nature Medicine：AI赋能研发原创新药2a期临床数据积极，肺纤维化患者迎来新希望

人工智能（AI）正迅速变革制药行业，从靶点发现到精准医疗，全方位重塑行业格局，为加速药物研发与上市带来了前所未有的机遇。然而，尽管 AI 技术应用日益广泛，但由 AI 赋能研发并真正进入临床试验阶段的药物，仍然寥寥无几，实现临床概念验证的更是少之又少。

2025 年 6 月 3 日，英矽智能（Insilico Medicine）联合北京协和医院徐作军教授团队，在国际顶尖医学期刊 Nature Medicine 发布了题为：A generative AI-discovered TNIK inhibitor for idiopathic pulmonary fibrosis: a randomized phase 2a trial 的研究论文。

该研究发布了全球首个完全由人工智能发现药物靶点并设计生成的肺纤维化新药 Rentosertib（ISM001-055）2a 期临床试验的安全性和有效性数据，结果显示，Rentosertib 安全且耐受性良好，显示出改善患者肺活量的效果，具有潜在的抗纤维化及抗炎作用，值得在更大规模、更长时间的临床试验中进一步研究。

这款由中国团队主导，使用生成式人工智能设计生成的创新药物，有望改写特发性肺纤维化无有效治疗药物的历史。

这项 2a 期多中心、双盲、随机、安慰剂对照临床试验的数据显示：接受每天一次 60 毫克 Rentosertib 治疗的特发性肺纤维化（IPF）患者，用力肺活量（FVC）平均改善幅度最大，FVC 均值增加 98.4 毫升，而对照组 FVC 均值下降 20.3 毫升；

进一步探索性生物标志物分析，验证了通过人工智能方法发现的新颖靶点 TNIK 的生物学机制，研究结果支持了 Rentosertib 具有潜在的抗纤维化及抗炎作用。

传统药物研发之痛：十年磨一剑，百亿打水漂

新药研发历来是场高风险豪赌，开发周期越来越长，开发成本越来越高，90% 的候选药物倒在了临床试验的路上。据估计，平均需要花费 20-30 亿美元，耗时 10-15 年，才能将一款新药从实验室推向市场。

特发性肺纤维化（IPF）是一种年龄相关的进行性肺部疾病，其特征为间质性肺炎、呼吸困难和咳嗽，组织学上表现为成纤维细胞增生和细胞外基质重塑，全世界范围内有数百万患者。尽管抗纤维化靶向疗法已广泛普及，但特发性肺纤维化患者确诊后的中位生存期仍仅为 2-4 年，这凸显了研发新型有效疗法以治疗该病的迫切需求。

目前，治疗特发性肺纤维化的标准疗法方案包括使用尼达尼布（一种广谱受体酪氨酸激酶抑制剂）或吡非尼酮（一种 TGF-β 介导的成纤维细胞向肌成纤维细胞转化的抑制剂）。然而，这两种药物只能减缓疾病进展，对生存期的益处尚不明确，因此，开发能够恢复肺功能并逆转疾病进展的有效疗法成为当务之急。

AI 破局：18 个月创造新药研发奇迹

人工智能（AI）的进步已证明其概念创新性，并展现出在药物研发的各个阶段加速进程和降低成本的潜力，这得益于其在疾病相关靶点优先级排序、化合物设计与优化以及临床试验表现方面的促进作用。

将药物研发中耗费时间、材料和人力的步骤更多地转移到 AI 平台上，能够更迅速地发现候选化合物，更全面地探索可能的化学空间，同时减少人工筛选，从而让更多的临床前候选化合物进入临床试验，最终应用于临床实践。

英矽智能（Insilico Medicine）团队使用其 AI 驱动的靶点发现平台 PandaOmics，通过分析海量生物学数据，锁定了抗纤维化靶点——TNIK，然后使用其生成式 AI 药物设计平台 Chemstry42，设计并生成了靶向 TNIK 的小分子抑制剂，该抑制剂可通过口服、吸入或局部给药，在体内不同器官中表现出理想的药物样特性和抗纤维化活性，除了具有抗纤维化特性外，还具有抗炎作用。

2024 年 3 月 8 日，英矽智能（Insilico Medicine）在 Nature Biotechnology 期刊发表了这款 TNIK 抑制剂的临床前和 1 期临床试验数据【2】，这也是首次报道 TNIK 抑制剂的临床试验数据，显示出对健康个体安全且耐受性良好，且表现出良好的药代动力学特征。

值得一提的是，这是首次报道通过 AI 平台发现疾病相关靶点及针对该靶点设计生成候选药物的实例。通过使用生成式人工智能方法，英矽智能仅耗时 18 个月就完成了从靶点发现到提名临床前候选药物，从靶点发现到完成 1 期临床试验耗时不到 30 个月，这标志着药物研发流程的革命性转变。

2 期临床试验数据解读：曙光初现

该论文报道了这项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的 2a 期临床试验数据，该试验旨在评估特发性肺纤维化（IPF）患者使用不同剂量的 Rentosertib，在长达 12 周内的安全性、耐受性、药代动力学，以及对用力肺活量（FVC）的影响。主要终点为安全性，该试验还设计了次要终点和探索性终点及分析，以进一步衡量 Rentosertib 治疗及反应相关的肺功能、生活质量（QOL）指标和细胞表型。

在 22 个中心共入组了 71 例 IPF 患者，他们被随机分配接受安慰剂（17人）、每天一次 30 毫克 Rentosertib（18人）、每天两次 30 毫克 Rentosertib（18人）或每天一次 60 毫克 Rentosertib（18人）。

主要终点指标为至少出现一次治疗相关不良事件的患者比例，结果显示，各治疗组间情况相似，每天一次 30 毫克 Rentosertib 组为 72.2%（13/18），每天两次 30 毫克 Rentosertib组为 83.3%（15/18），每天一次 60 毫克 Rentosertib组为 83.3%（15/18），安慰剂组为 70.6%（12/17）。治疗相关的严重不良事件发生率较低，且各治疗组间发生率相当，导致治疗中断的最常见事件与肝酶升高或腹泻有关。

次要终点包括药代动力学指标，以及通过用力肺活量、一氧化碳弥散量、1 秒用力呼气量测定的肺功能变化，Leicester 咳嗽问卷评分变化、6 分钟步行距离变化以及特发性肺纤维化急性加重的次数和住院时长。

结果显示，每天一次 60 毫克 Rentosertib 组中，患者的用力肺活量（FVC）有所增加，平均增加 98.4 毫升，而安慰剂组则下降 20.3 毫升，两组之间拉开了 120 毫升的差距。每天一次 60 毫克 Rentosertib组中那些没有使用标准疗法的患者，FVC 更是增加了 187.8 毫升。

Rentosertib治疗12周后用力肺活量（FVC）变化值及其95%置信区间相比基线的变化情况。（左图）FVC绝对变化值及其95%置信区间；（中图）基于采用随机缺失（MAR）假设的多重插补方法完成的ANCOVA模型，显示FVC的绝对变化值及其95%置信区间；（右图）治疗12周后FVC变化值及其95%置信区间，分析中排除了两个患者数据：一个为安慰剂组的患者，另一个为Rentosertib 30 mg QD组的患者。这两名患者筛查与基线肺活量测量值之间的差异超过600 mL，导致其基线FVC值存在不确定性。

这些结果表明，使用 Rentosertib 靶向 TNIK，安全且耐受性良好的，显示出改善患者肺活量的效果，具有潜在的抗纤维化及抗炎作用，值得在更大规模、更长时间的临床试验中进一步研究。

探索性研究：AI 药物如何逆转纤维化

研究团队进一步通过血液蛋白质组学分析，以揭示 Rentosertib 的作用机制，结果显示，在经过 12 周治疗后，IPF 患者的血清蛋白水平和用力肺活量（FVC）均出现了剂量和时间依赖性的变化，进一步支持了 Rentosertib 的抗纤维化和抗炎作用。

具体来说，高剂量组中——

关键蛋白下调：COL1A1（胶原蛋白）、MMP10（基质金属蛋白酶）、FAP（成纤维活化蛋白）等促纤维化因子显著降低；

信号通路抑制：细胞外基质重组通路活性下降；

生物标志物发现：PTPRZ1 等蛋白变化与肺功能改善强相关。

这些发现与临床前研究结果一致，为开展下一步临床验证的剂量选择和生物标志物识别提供了宝贵的指导。这些发现也印证了 TNIK 靶点在纤维化中的核心地位——它像指挥家一样同时调控多条促纤维化通路。

未来展望：AI制药新时代来临

近年来，人工智能（AI）在药物研发领域取得了实质性进展，但还很少有 AI 发现或设计的药物进入人体临床试验。

此次 Rentosertib 的 2a 期临床数据的发布，具有里程碑意义—— 

首次证实了 AI 的全流程能力：从靶点发现，到分子设计，再到临床验证的闭环；

中国创新力量的崛起：Rentosertib 由中国团队主导开发并完成关键临床试验；

药物研发范式革新：生成式人工智能将成药物发现的“新引擎”。

随着这一全球首款生成式 AI 设计的抗纤维化药物进入临床后期，让特发性肺纤维化患者看到了逆转病情的曙光。而更深远的意义在于——生成式人工智能的持续突破，正在曾重写“制药界摩尔定律”。