Science子刊：让蚊子化身注射器，叮咬手臂几百次，接种疟疾疫苗

疟疾是由恶性疟原虫在人红细胞内不断增殖引起的，主要通过蚊子叮咬传播，疟疾长期在非洲、亚洲南部和南美洲等热带发展中国家中肆虐，造成了极大的人员伤亡和经济损失。青蒿素及其衍生物的发现和使用，挽救了上千万人的生命，屠呦呦也因此荣获2015年诺贝尔生理学或医学奖。

然而，疟疾仍然是全世界范围内的面临的主要公共卫生问题，全世界有89个国家中将近32亿人有感染疟疾的危险，这几乎占到全世界人口的一半，每年记录在案的疟疾感染病例超过2亿，死亡人数达40万，其中大多数是儿童。

近几十年来，科学家一直致力于研发抗疟疾疫苗，希望从根本上消灭疟疾，构建无疟疾世界，但这些努力并没有获得良好的结果。

2022年8月24日，美国华盛顿大学等机构的研究人员在 Science 子刊 Science Translational Medicine 发表了题为：A genetically engineered Plasmodium falciparum parasite vaccine provides protection from controlled human malaria infection 的研究论文。

该研究开发了一种名为“PfGAP3KO”的实验性疟疾疫苗，敲除了导致疟疾的病原体恶性疟原虫的三个基因——P52、P36 和 SAP1，这些基因对于疟原虫建立感染早期阶段的能力至关重要。敲除这三个基因后的疟原虫可作为一种减毒疫苗帮助人体免疫系统抵御疟疾。

该疫苗的接种方式“很有趣”，直接让携带了这种基因敲除疟原虫的蚊子叮咬皮肤，每次大约叮咬200次，接种3-5次，然后评估对受控人类疟疾感染（CHMI）的保护作用。结果显示，接种疫苗的人有一半没有发生可检测到的疟疾感染。这一结果支持了进一步开发基于基因工程的减毒疟疾疫苗。

目前，有多个实验室在采用不同的方法设计减毒活疟疾疫苗，例如将疟原虫暴露于辐射或抗疟疾药物来进行筛选。而基因编辑技术的出现，为开发疟疾疫苗提供了一种新选择。

随着非洲、亚洲南部等地区的疟疾病例和死亡人数不断增加，对有效疟疾疫苗的需求变得越来越迫切。其中部分原因是传播疟疾的蚊子和疟原虫对杀虫剂和抗疟疾药物产生了抗药性。

携带疟原虫的蚊子叮咬人类后，疟原虫的子孢子会随蚊子的唾液进入人体并随血流侵入肝细胞，然后在肝细胞中无性繁殖并产生大量裂殖子，这一阶段不会产生症状。然后裂殖子导致肝细胞破裂，裂殖子进入血液，入侵红细胞，从而导致人体衰弱甚至危及生命。此时，他们会将疟原虫传播给叮咬自己的蚊子，并通过蚊子将疟疾传播给其他人。

因此，科学家们希望设计一种疟疾疫苗，能够让免疫系统在疟原虫进入肝细胞之前就摧毁它们，或者摧毁已被感染的肝细胞，从而防止疟疾进展到感染红细胞的阶段。

在这项最新研究中，研究团队测试了 PfGAP3KO 疟疾疫苗在人体中的安全性、耐受性和免疫特征，以及对那些以前没有接触疟疾的人的保护功效。

这款疫苗使用蚊子作为“微型飞行注射器”，这些蚊子携带了敲除了三个基因的减毒疟原虫，然后让这些蚊子叮咬手臂皮肤，实现疫苗接种。

研究团队发现，该疫苗能够诱导保护，让人免受随后的疟疾感染“挑战”，该疫苗所引发的抗体可阻断疟原虫子孢子感染。

研究团队表示，后续的工作将在试验中评估这种疫苗的功效，以确定接种剂量范围。这项研究的限制之一是，这种通过蚊子叮咬的方式递送的疫苗，无法确定递送的确切剂量。此外，该研究也没有检测该疫苗是否会诱导针对疟原虫的特异性T细胞反应，也没有对比该疫苗与其他疟疾疫苗的效果。