Nature：通过改进两性霉素B而设计出的一种新型抗真菌分子有望强效杀死真菌而不产生毒副作用

在一项新的研究中，来自美国伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校和威斯康星大学麦迪逊分校的研究人员报告说，通过改进著名抗真菌药物两性霉素 B（Amphotericin B, AmB）的结构而设计出的一种新的抗真菌分子，有潜力利用这种药物的威力来对付真菌感染，同时消除它的毒性。相关研究结果于2023年11月8日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Tuning sterol extraction kinetics yields a renal-sparing polyene antifungal”。

AmB是一种由细菌产生的天然小分子，是治疗真菌感染的最后一种药物。虽然AmB擅长杀灭真菌，但它被保留为最后一道防线，因为它对人类患者---尤其是肾脏---也是有毒的

论文共同通讯作者、伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校化学教授Martin D. Burke博士说，“真菌感染是一场公共卫生危机，而且只会越来越严重。不幸的是，它们有可能爆发并产生指数级的影响，就像 COVID-19 一样。因此，让我们利用大自然开发出的对抗真菌的强大工具之一，将它变成一个强大的盟友。”

Burke说，“这项新研究表明，通过深入研究基础科学，就可以从大自然中获得十亿年的领先优势，并将其转化为有望对人类健康产生重大影响的东西。”

Burke及其研究团队花了数年时间探索 AmB，希望能制造出一种能杀死真菌而不会对人体造成伤害的衍生物。

在之前的研究中，他们开发并利用了一种基于构成单元（building block）的分子合成方法，并与威斯康星大学麦迪逊分校的Chad Rienstra教授领导的一个专门研究分子成像工具---固态核磁共振---的团队合作。这两个研究团队共同揭示了AmB的作用机理：它能像海绵一样从真菌细胞中提取麦角固醇（ergosterol），从而杀死真菌。

在这项新的研究中，Burke团队与Rienstra团队再次合作，发现AmB同样可以通过提取胆固醇（人体内最常见的固醇）来杀死人类肾脏细胞。他们还解析了AmB海绵与麦角固醇和胆固醇结合时的原子水平结构。

论文共同第一作者、伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校研究生Corinne Soutar说，“这些原子分辨率结构模型确实是放大和识别AmB与每种固醇之间结合相互作用的微妙差异的关键。”

Rienstra 说，“利用这些结构信息以及功能和计算研究，我们在理解 AmB 如何作为一种强效杀菌药物发挥作用方面取得了重大突破。这为改造AmB、调整它的结合特性、减少它与胆固醇的相互作用从而降低毒性提供了启示。”

有了来自固态核磁共振研究的信息，这些作者通过对AmB中结合麦角固醇和胆固醇的区域进行轻微改变，开始合成和测试它的衍生物，与此同时提高它们的这种麦角固醇去除过程的动力学，以保持药效。他们对最有希望的AmB衍生物进行了测试---首先是体外测试，快速评估杀灭真菌的功效；然后是细胞培养物，最后是活体小鼠，评估它们的毒性。在这种过程中，一种称为 AM-2-19 的分子脱颖而出。

一种状态下的AmB与多种甾醇结合，从而形成AmB-固醇复合物。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06710-4。

论文共同第一作者、伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校博士后研究员Arun Maji说，“这种分子具有不影响肾脏、阻止抗药性产生的能力和广谱疗效。我们在四个不同地点针对 500 多种不同的临床相关致病真菌进行了测试。这种分子完全出乎我们的意料，它模仿或超越了目前临床上可用的抗真菌药物的疗效。”

这些作者在人类血细胞和肾脏细胞中测试了 AM-2-19，以筛选其毒性。他们还在三种常见顽固真菌感染的小鼠模型中测试了 AM-2-19，结果显示它具有很高的疗效。

Burke说，“在我的医学轮转期间，我们称AmB为‘两性可怕的（ampho-terrible）’，因为它让患者非常难受。在将疗效与毒性脱钩后，‘两性可怕的（ampho-terrible）’变成了‘两性极好的（ampho-terrific）’。我们对所看到的潜力感到非常兴奋，不过还需要进行临床研究，以了解这种潜力是否能转化为人体临床使用。”

作为迈向临床应用的第一步，AM-2-19 已被授权给 Sfunga Therapeutics 公司，并且近期进入了1期临床试验阶段。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Arun Majiet al. Tuning sterol extraction kinetics yields a renal-sparing polyene antifungal. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06710-4.

New antifungal molecule kills fungi without toxicity in human cells, mice
https://news.illinois.edu/view/6367/1103251063