压力为什么会让人 emo？Nat Commun：剑桥团队揪出致郁关键，原来是脑膜里的免疫细胞在“搞事情”！

在快节奏的现代生活里，“压力大” 成了很多人的口头禅，但你可能没意识到，那些日积月累的慢性压力，正通过一种隐蔽的免疫机制悄悄影响情绪——甚至诱发抑郁和焦虑。

近日，英国剑桥大学与美国国立精神卫生研究院（NIH）的团队在《Nature Communications》发表研究，终于揭开了这层神秘面纱：慢性压力会促使颅骨骨髓中的中性粒细胞通过血管通道 “迁移” 到脑膜（包裹大脑和脊髓的保护膜），这些免疫细胞在脑膜聚集后，会激活I 型干扰素（IFN-I）信号通路，最终引发抑郁样行为。这一发现不仅填补了 “慢性炎症致郁” 的机制空白，更给三分之一对现有抗抑郁药无效的患者带来了新的治疗希望。

世界卫生组织（WHO）数据显示，全球约 10 亿人在一生中会遭遇抑郁、焦虑等情绪障碍，这些疾病不仅拉低生活质量，还造成沉重的社会负担。尽管现有抗抑郁药能缓解部分症状，但约 30% 患者属于 “难治性抑郁”，根本原因在于我们对 “压力-炎症-抑郁”的具体链条知之甚少。近年来，越来越多研究提示慢性炎症是重要推手——当免疫系统长期处于 “过度活跃” 状态，会悄悄破坏包括大脑在内的器官功能，而这次研究首次锁定了 “脑膜中性粒细胞” 这个关键角色。

研究团队用 “慢性社会失败压力（CSD）” 模型模拟人类长期心理压力：将雄性 C57BL/6J 小鼠（“入侵者”）每天与攻击性 CD-1 小鼠（“居民”）接触 5 分钟，持续 14 天，期间小鼠可通过穿孔屏障相互感知（视觉、嗅觉、听觉），但避免严重伤害。

结果显示，约 70% 小鼠会表现出 “易感” 特征——在尿液气味标记（USM）测试中对雌性尿液的兴趣降低（性快感缺失），社交互动（SI）测试中主动接近其他小鼠的次数减少，同时在开放场（OF）和明暗箱（LD）测试中表现出明显焦虑（更少进入中心区域、更少穿越到光亮侧）；另有 30% 小鼠属于 “抗压型”，SI 指数≥2，基本不受压力影响，这与人类面对压力的个体差异高度相似。

脑膜中中性粒细胞在慢性社会失败（CSD）压力后会升高 这就会导致类似抑郁症样的行为改变

深入观察发现，“易感” 小鼠的脑膜中，中性粒细胞数量显著升高 —— 非血管区域（iv-）的中性粒细胞增加 1.3 倍，血管接触区域（iv+）增加 1.7 倍，而血液中中性粒细胞更是暴增 5.6 倍。更特别的是，这些中性粒细胞并非来自血液循环，而是直接源于颅骨骨髓：通过组织透明化技术（CUBIC）观察 LysM-GFP + 小鼠（中性粒细胞呈绿色荧光），研究人员清晰看到，CSD 小鼠颅骨与脑膜相连的血管通道中，绿色荧光细胞数量比对照组多 30%，且脑膜中性粒细胞的基因表达模式与颅骨骨髓中性粒细胞高度相似（Pearson 相关系数 0.83），与胫骨骨髓或血液中性粒细胞关联甚微。这意味着，颅骨骨髓是脑膜中性粒细胞的 “专属储备库”，慢性压力会直接触发它们 “迁移” 到脑膜。

更关键的是，这些聚集在脑膜的中性粒细胞会 “激活警报”——单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）显示，它们中Ifitm2和Ifitm3基因（I 型干扰素信号通路的核心基因）表达显著升高，且 MHCII 分子（负责抗原呈递的关键蛋白）表达降低 2.3 倍。I 型干扰素通路早已被证实与抑郁相关：比如治疗丙肝的 I 型干扰素药物，常会诱发患者抑郁症状。

研究团队进一步用 IFNAR（I 型干扰素受体）阻断抗体处理小鼠，发现奇迹发生了：CSD 小鼠脑膜中的中性粒细胞数量显著减少，USM 测试中对雌性尿液的标记行为恢复到与健康小鼠（HC）无差异，开放场测试中穿越到中心区域的次数增加 40%，焦虑和快感缺失症状明显缓解。

值得注意的是，脑膜中的炎症状态比血液更 “持久”：压力停止后，血液中性粒细胞 8 小时就恢复正常，而脑膜中性粒细胞要 24 小时后才开始下降，7 天才能回到基线水平。研究还发现，CSD 小鼠的脑膜中性粒细胞多为 “未成熟型”——细胞体积更大（比正常大 3 倍）、颗粒含量更多，这种未成熟细胞不仅促炎性更强，还可能因刚性增加 “卡在” 脑血管中，进一步加重局部炎症。此外，脑膜中 B 细胞数量会因 CSD 减少 30%，而 B 细胞的缺失会间接增强 I 型干扰素信号，形成 “中性粒细胞聚集 - B 细胞减少 - 炎症加剧” 的恶性循环。

“我们早就知道压力会改变中性粒细胞行为，但不知道它们去了哪里、做了什么。” 研究共同第一作者 Mary-Ellen Lynall 博士说，“这次发现这些‘免疫急救员’会从颅骨骨髓直接跑到脑膜，在这里搅乱情绪，就像感冒时免疫系统让你没力气、不想社交一样，长期的脑膜炎症会把‘暂时不适’变成‘持续抑郁’。”

这一发现还能解释为何抑郁常伴随中风、阿尔茨海默病等神经疾病——这些疾病都会导致脑损伤，而损伤会像慢性压力一样，触发颅骨骨髓释放中性粒细胞，进而激活 I 型干扰素通路，形成 “损伤 - 炎症 - 抑郁” 的连锁反应。未来，通过阻断 I 型干扰素信号通路、靶向清除脑膜中性粒细胞，或许能为 “难治性抑郁” 患者提供新疗法——毕竟，比起调节大脑化学物质，调控外周免疫通路可能更精准、副作用更少。

目前，研究团队正计划在雌性小鼠中验证这一机制（女性抑郁发病率更高，可能存在性别差异），同时探索颅骨骨髓中性粒细胞的 “迁移开关”。或许不久的将来，我们能通过简单的免疫调控，让大脑摆脱 “压力炎症” 的困扰，真正实现 “解压不 emo”。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Kigar, S.L., Lynall, ME., DePuyt, A.E. et al. Chronic social defeat stress induces meningeal neutrophilia via type I interferon signaling in male mice. Nat Commun 16, 8153 (2025). doi：10.1038/s41467-025-62840-5