TIAM1-RAC1通过拮抗nur77诱导的BCL2构象变化促进小细胞肺癌细胞存活

小细胞肺癌

来源：本站原创 2021-11-30 12:58

小细胞肺癌(SCLC)是一种侵袭性神经内分泌恶性肿瘤，除了以铂为基础的化疗外，治疗选择有限，因此获得性耐药是快速和常见的。

小细胞肺癌(SCLC)是一种侵袭性神经内分泌恶性肿瘤，除了以铂为基础的化疗外，治疗选择有限，因此获得性耐药是快速和常见的。通过分析来自SCLC肿瘤、患者源性模型和建立的细胞系的表达数据，作者表明TIAM1的表达，小GTPase RAC1的激活物，与神经内分泌基因程序相关。

TIAM1缺失或RAC1抑制通过增加凋亡减少SCLC细胞的生存能力和致瘤性，凋亡与BCL2通过BH3区域暴露从促生存功能转化为促凋亡功能相关。这种转化依赖于一种孤儿核受体Nur77的细胞质易位。TIAM1在SCLC细胞核中与Nur77相互作用并隔离，TIAM1缺失或抑制RAC1可促进Nur77向细胞质转位。与Nur77结合减少的突变体TIAM1不能抑制TIAM1耗尽引发的细胞凋亡。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109979

小细胞肺癌(SCLC)是一种不治之症，高度侵袭性神经内分泌(NE)恶性肿瘤，是全球第六大癌症死亡原因。大多数SCLC患者表现为以转移为特征的广泛期(ES)疾病。ES SCLC的5年生存率约为2%，在过去30年没有变化。es疾病患者的治疗选择很少，接受以铂为基础的化疗(伴或不伴放射治疗)，他们通常迅速获得耐药性。最近，化疗联合免疫治疗对少数(分子不明确)患者的治疗结果有一定改善。因此，迫切需要通过增加对SCLC生物学的了解来发现新的治疗靶点。

SCLC被视为一种同质性疾病，但明显缺乏临床批准的针对明显脆弱性的生物标志物分层靶向治疗。基因组测序在绝大多数SCLC病例中发现了TP53和RB1功能缺失突变，但未能识别额外的复发突变来分类SCLC亚型，总体基因组格局具有广泛的异质性。不同的经典和变异形态已经被组织学描述，转录组分析揭示了SCLC在表型和功能上的进一步异质性。

基于包含差异表达的NE和非NE基因的50个基因分类器的NE评分将80%的SCLC分类为NE。根据转录因子ASCL1和NEUROD1的表达，NE型SCLC可进一步细分为SCLC- a和SCLC- n。通常，SCLC-N的NE评分低于SCLC-A。非NE型SCLC根据参与HIPPO信号转导的转录因子YAP1表达升高被细分为SCLC- y和SCLC- p，而POU2F3分别表示tuft细胞而非肺NE细胞来源。

肿瘤内表型异质性正在成为一个重要的SCLC变量，尤其是在治疗耐药性方面。NE型SCLCs可共同表达ASCL1和NEUROD1。此外，SCLC肿瘤包括不同比例的NE和非NE细胞。在小鼠SCLC模型中，两种细胞类型共同促进转移，非NE细胞为NE细胞提供营养支持，并具有更强的化学抗性。

人们对肿瘤间和肿瘤内SCLC异质性的不断发展的理解正在引导治疗走向一个精确医学的时代。一小部分SCLC显示与NE细胞向非NE细胞过渡相关的MYC扩增或过表达。MYC扩增/过表达使临床前SCLC模型对极光激酶抑制剂和精氨酸剥夺敏感。最近研究表明，缺乏ASCL1、NEUROD1和POU2F3的SCLC(部分为~18%)在炎症和免疫反应基因上富集，并表现出较好的免疫检查点封锁反应。

对于NE肿瘤，SCLC-A亚型过表达Delta-like protein 3 (DLL3)，这是一种NOTCH信号抑制剂，而SCLC-A亚型的NOTCH激活可以降低肿瘤的发生。因此，最近的临床试验研究了Rova-T的疗效，一种靶向dll3的抗体-药物结合物，作为SCLC治疗。然而，MYC过表达与NOTCH信号协同驱动NE向非NE过渡，表明表型可塑性可能破坏针对NOTCH的单药治疗。因此，到目前为止所获得的知识表明，需要针对NE和非NE SCLC细胞的替代靶点，以及针对两种表型的组合方法。