两篇Science：科学家详细描述影响人类胰腺癌进展和疗法反应的特殊分子通路

近日，发表在国际杂志Science上的两篇研究报告中，来自北卡罗来纳大学Lineberger综合癌症研究中心等机构的科学家们通过研究描述了关键的致癌基因（癌基因）KRAS作用原理的最全面的分子特征，同时还阐明了KRAS活性如何影响胰腺癌患者治疗结局，相关研究结果或有望为开发新型胰腺癌疗法提供更多的信息。

胰腺癌是美国人群所有癌症死亡的第三大原因，研究者Channing J. Der博士说道，由于不到40%的胰腺癌会对KRAS抑制剂疗法产生反应，如果我们能建立特殊的分子标记来预测哪些患者会产生反应，我们就能更好地为其提供特殊的疗法从而改善治疗结局。从诊断到死亡，接受化疗治疗的胰腺癌患者的平均存活时间为6至12个月，因此为患者提供有效治疗的时间非常有限。

KRAS是人类癌症中最常发生突变的基因，其能在超过90%的胰腺癌肿瘤中被发现，然而，研究人员并不是非常清楚其如何刺激癌症进展，这就是为何本文研究人员开始进行广泛的研究从而阐明哪些其它基因和蛋白质会促使KRAS表达如此致命的原因了。在迄今为止最详细的分析中，研究人员阐明，最负责KRAS癌症驱动功能的分子通路高度依赖于一种名为ERK的蛋白，这种蛋白在调节哪些基因表达以及那些基因活跃方面发挥着双重功能。

科学家详细描述影响人类胰腺癌进展和疗法反应的特殊分子通路

图片来源：Science (2024). DOI:10.1126/science.adk0850

尽管ERK一直是科学家们研究最深入的癌症通路之一，而且如今他们已经确定了ERK是KRAS发挥功能的重要参与者，但其相对重要性以及ERK是如何发挥作用的，研究人员并不清楚。的确，研究人员的核心发现是，ERK蛋白的单独激活是对抑制KRAS的药物产生耐受性的关键驱动因素；利用改进的方法来研究细胞信号通路，研究人员就表明，ERK蛋白能调节数千种基因非常复杂的表达，且会改变数千种蛋白质的活性。

让研究人员兴奋的是，目前他们已经证实，在癌症模型研究中的发现能准确反映接受ERK和KRAS疗法治疗胰腺癌、结直肠癌和肺癌患者的反应。目前已经有两种KRAS药物获批用于癌症治疗，而且还有很多药物正在进行临床试验，在相关研究中，研究者Der等人4月发表在Nature杂志上的研究中就提出了一种非常有潜力的抗KRAS药物，其能有效抵御多种不同的KRAS突变。

研究者表示，他们所发现的MYC癌基因会促进患者对KRAS疗法产生耐受性，而最新研究则认为，MYC是KRAS和ERK促进癌症生长的重要组成部分，同时也是机体对KRAS和ERK疗法耐受的主要驱动因素。最后研究者表示，下一步他们将会进一步深入研究阐明关于KRAS的更多细节，同时还会不断研究旨在帮助推动更新且更好地KRAS抑制剂的临床开发进程。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

JENNIFER E. KLOMP,J. NATHANIEL DIEHL,JEFFREY A. KLOMP, et al. Determining the ERK-regulated phosphoproteome driving KRAS-mutant cancer, Science (2024). DOI:10.1126/science.adk0850

JEFFREY A. KLOMP,JENNIFER E. KLOMP,CLINT A. STALNECKER, et al. Defining the KRAS- and ERK-dependent transcriptome in KRAS-mutant cancers, Science (2024). DOI:10.1126/science.adk0775