Lancet：不只为减肥！司美格鲁肽护心不靠减重，BMI27也受益，三分之二益处藏着这些关键机制

近年爆火的 “减肥针”semaglutide（司美格鲁肽，商品名 Wegovy/Ozempic），早已不止是 “体重管理工具”——伦敦大学学院 John Deanfield 教授团队在《柳叶刀》发表的最新研究（基于 SELECT 试验）颠覆认知：这种药物预防心脏病发作、中风等主要不良心血管事件（MACE）的效果，和服药后减了多少体重无关，哪怕是 BMI 仅 27 的 “略超重” 人群，也能和重度肥胖者（BMI≥40）获得同等保护。更意外的是，腰围缩小仅能解释三分之一的心脏益处，剩下三分之二的保护机制，藏在抗炎、护血管等 “非减重” 路径里。

这项研究分析了 17,604 名 45 岁以上、超重 / 肥胖（BMI≥27）且患有动脉粥样硬化性心血管疾病（如心梗、中风史）、但无糖尿病的受试者数据——他们被 1:1 随机分配至每周注射 2.4mg 司美格鲁肽组或安慰剂组，平均随访近 40 个月，重点追踪MACE（包括心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中风）与体重、腰围等体脂指标的关联。此前 SELECT 试验已发现，司美格鲁肽能使该人群MACE风险降低 20%，而新研究进一步拆解了 “体脂变化” 在其中的作用。

首先，基线体重 / 腰围不影响药效。无论受试者最初是 BMI 27 的 “轻度超重”（英国成年人平均 BMI），还是 BMI 40 以上的 “重度肥胖”，司美格鲁肽都能稳定降低MACE风险。统计显示，在司美格鲁肽组中，基线体重每降低 5kg，MACE风险就降低 4%（风险比HR 0.96，95% CI 0.94-0.99）；腰围每缩小 5cm，风险同样降低 4%（HR 0.96，95% CI 0.93-0.99）。这种益处贯穿所有体脂水平，打破了 “只有重度肥胖者才需要用” 的误区。

更关键的是，服药后减重多少和心脏益处无关。司美格鲁肽组中，无论受试者前 20 周减重是否达到 5%（临床常用的 “有效减重” 标准），后续MACE风险都相差不大；即使是 5.5%（488 人）服药后增重的受试者，MACE风险虽略高，但研究者认为可能与药物依从性有关，而非药物本身失效。反观安慰剂组，却出现了 “减重悖论”：少数减重 5% 以上的人，MACE发生率反而最高（ incidence rate 3.1/100 人年），远高于减重 0-5%（2.3/100 人年）或增重人群（2.5/100 人年）。这提示，安慰剂组的体重下降可能是 “无意减重”，由潜在疾病（如隐匿性癌症、心衰）驱动，而非健康减重，也从侧面印证司美格鲁肽的减重是 “健康导向” 的，且不依赖减重也能护心。

不过，腰围缩小仍有一定作用。司美格鲁肽组中，前 20 周腰围缩小越多，后续MACE风险越低（HR 0.91，95% CI 0.84-0.98），到 104 周时这种关联仍存在； mediation 分析显示，腰围缩小仅能解释 33% 的MACE降低效果（调整腰围后HR从 0.80 变为 0.86）。这意味着，腹部内脏脂肪减少确实有助心血管健康，毕竟内脏脂肪会释放促炎因子、压迫血管，而司美格鲁肽的减重更偏向减少内脏脂肪（组内体重与腰围变化的相关性 0.68，高于安慰剂组的 0.53），但它的护心作用远不止于此。

研究者推测，剩下三分之二的益处可能来自semaglutide的 “多效性”：它能改善血管内皮功能，让血管更有弹性；抑制全身炎症（试验中 hsCRP≥2mg/dL 的高炎症人群也能获益）；轻微降低血压和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）；甚至可能通过中枢GLP-1受体信号调节全身代谢与炎症通路。这些机制共同作用，让药物在体重未明显变化时，仍能保护心血管。

从临床角度看，这项研究彻底改变了semaglutide的使用逻辑。John Deanfield 教授指出：“没必要把它的使用限制在‘BMI 极高’或‘必须减重’的人群中 —— 只要患者有心血管疾病和超重/肥胖，哪怕 BMI 刚达 27，也能从中获益。” 目前，英国 NHS 已将 Wegovy 用于专门体重管理诊所，Mounjaro（另一种GLP-1激动剂）则面向 BMI≥40（少数族裔≥37.5）且合并 2 型糖尿病等并发症的患者；而新研究提示，未来处方标准或可更灵活，不必紧盯体重变化。

安全性方面，司美格鲁肽组的严重不良事件（如心脏疾病、住院率）与减重多少无关；但安慰剂组中，减重 5% 以上者的全因死亡率（7.3%）显著高于其他人群，其中非心血管死亡占比更高，进一步说明 “非药物诱导的意外减重” 需警惕潜在疾病。

当然，研究也有局限：受试者中白人占比超 80%、男性约 70%，可能无法完全代表其他种族或女性人群；未来还需更多研究探索GLP-1激动剂在不同人群中的效果差异。但不可否认的是，这项研究重新定义了semaglutide—— 它不再只是 “减肥针”，而是一种能直接保护心血管的 “疾病修饰药物”，为超重 / 肥胖合并心血管疾病患者提供了更广阔的治疗选择。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

John Deanfield et al, Semaglutide and cardiovascular outcomes by baseline and changes in adiposity measurements: a prespecified analysis of the SELECT trial, The Lancet (2025). DOI: 10.1016/S0140-6736(25)01375-3.