Nat Cancer：利用功能性类器官筛选鉴定出靶向实体瘤中癌干细胞的抗体MCLA-158

在一项新的研究中，由西班牙巴塞罗那生物医学研究院主任Eduard Batlle博士领导的一个国际研究小组揭示了导致MCLA-158发现的临床前数据及其对癌干细胞的作用机制。这种被命名为派森妥单抗 （Petosemtamab）的抗体MCLA-158能防止癌症转移的发生（即癌症扩散到其他重要器官），并减缓癌症实验模型中原发性肿瘤的生长。相关研究结果发表在2022年4月的Nature Cancer期刊上，论文标题为“Functional patient-derived organoid screenings identify MCLA-158 as a therapeutic EGFR × LGR5 bispecific antibody with efficacy in epithelial tumors”。在这篇论文中，他们描述了他们如何创建他们的纳米胶囊，以及当在患有胶质母细胞瘤的小鼠身上进行测试时它的效果如何。

这项研究也为制药公司在药物发现过程中使用类器官模型奠定了基础。类器官是可以在实验室中生长的患者衍生性样本，它们再现了肿瘤区室的某些方面。到目前为止，它们的用处正在个性化癌症医学中得到探索---意思是它们在帮助医生决定每名患者的最佳治疗方面的价值。然而，为了选择MCLA-158，首次使用了来自癌症患者的类器官生物库，在数百种新抗体中分辨出哪一种最有效并最适合大多数患者。

2021年10月，荷兰Merus公司（Merus N. V.）报告了与中期疗效分析相对应的初步数据，这些数据是基于它赞助的正在进行的1期剂量扩大临床试验的回顾性分析，该临床试验旨在评估MCLA-158单药治疗晚期头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。7名HNSCC患者中有3人获得部分反应，其中1人在2021年8月的数据截止日期后获得完全反应。所有七名患者都观察到肿瘤缩小。

Batlle博士说，“看到我们的发现正在帮助患者，这是非常令人满意的。我们在15年前开始研究癌干细胞。这一路令人兴奋，但也非常复杂，它需要大量的资源投入，以及许多科学家们的大量研究工作。这项研究以及与Merus公司的合作反映了巴塞罗那生物医学研究院的关注重点：‘未来的医学从这里开始’。”

MCLA-158：一种具有双重作用的抗体

抗体是由我们的身体自然产生的蛋白，用于识别传染性病原体或发生变化的细胞，以便它们能够被免疫系统中的淋巴细胞（白细胞）清除。这项研究中描述的抗体Petosemtamab（“Peto”，MCLA-158：LGR5 x EGFR Biclonics）是一种双特异性抗体，能够识别癌干细胞表面上的两种蛋白，即EGFR和LGR5。

EGFR的活性会促进细胞不受控制的生长，而LGR5是负责肿瘤扩张的癌干细胞的表面标志物。Batlle博士实验室因它在结直肠癌干细胞的识别和表征方面的工作而被全世界认可，而且它不仅领导了MCLA-158/Petosemtamab的开发工作，还领导了其作用机制的表征工作。

MCLA-158对患者衍生性类器官的影响。图片来自Nature Cancer, 2022, doi:10.1038/s43018-022-00359-0。

简而言之，MCLA-158/Petosemtamab能降解携带LGR5标志物的癌干细胞中的EGFR蛋白，从而阻断这些起始和扩散癌症的细胞的生长和生存途径。然而，这种抗体并不干扰健康干细胞的功能，而健康干细胞对组织的正常运作至关重要。

MCLA-158抗体是结直肠癌类器官生长的有效抑制剂，它能阻断癌症转移的起始以及包括包括头颈癌、食道癌和胃癌在内的几种临床前癌症模型的生长。

一种用于药物发现的类器官生物库

为了开发和表征这种抗体，来自HUB Organoids的研究人员建立了一个大型生物库，其中包括来自结肠癌患者的类器官，结肠癌转移到肝脏的类器官，以及来自正常非癌组织的类器官。来自OcellO公司（OcellO B.V.）的科学家们利用这些类器官进行了高通量筛选。

在药物开发的早期阶段使用类器官有助于识别那些对大多数患者有效的抗体，甚至对携带特定突变的肿瘤有效的抗体。使用来自健康组织的类器官，还有一个好处是可以确定药物对器官的不必要的副作用。这种方法使得研究人员能够评估药物对健康细胞的有害影响，从而在研究的最初阶段撤回具有更大毒性的抗体。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Bram Herpers et al. Functional patient-derived organoid screenings identify MCLA-158 as a therapeutic EGFR × LGR5 bispecific antibody with efficacy in epithelial tumors. Nature Cancer, 2022, doi:10.1038/s43018-022-00359-0.

2. Discovery of MCLA-158, the first clinical candidate screened in organoids targeting cancer stem cells of solid tumors
https://medicalxpress.com/news/2022-04-discovery-mcla-clinical-candidate-screened.html