Cell Rep：科学家发现一种新型的DNA修复机制 或有望帮助开发治疗癌症和神经变性疾病的新型靶向性疗法

2022年1月29日 讯 /生物谷BIOON/ --遗传损伤的修饰是在染色质的背景下所协调进行的，因此，细胞能动态调节DNA断裂位点的可及性，从而就能招募DNA损伤反应（DDR）因子，在DDR过程中发挥重要作用的染色质因子的识别大多依赖于研究人员进行的功能缺失筛选，然而目前研究人员缺乏强大的高通量系统来研究DNA的修复机制。近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“Assessing kinetics and recruitment of DNA repair factors using high content screens”的研究报告中，来自哈佛医学院等机构的科学家们通过研究发现了一种新型DNA修复机制，其或有望为癌症和神经变性疾病研究提供潜在的治疗性靶点。

DNA的3D模型。

图片来源：Michael Ströck/Wikimedia/ GNU Free Documentation License

几乎每个机体细胞中仅仅盘绕的DNA每天都会受到来自内部和外部数千种损伤，这就是为何人体中会衍生出多种高效的机制来修复这些DNA损伤的原因了。医学博士Raul Mostoslavsky说道，机体中拥有非常精致的机制来修复DNA断裂，当这些机制失效时，机体就会患病，机体会积累基因组不稳定性，也会积累突变，而许多疾病的发生就是因为细胞无法修复其受损的DNA。

DNA的损伤或许就是一把双刃剑，当其出现问题时，其就会导致多种疾病发生，比如癌症和退行性运动障碍等疾病；但当其被用来治疗多种类型的癌症时，研究者就能利用药物干扰DNA自我修复的能力，从而就会促进癌变细胞停止复制并发生死亡。此前对DNA修复机制的研究是利用生物化学家们所开发的系统来纯化蛋白质，但这些系统的产量或通量往往较低。为此，研究人员决定开发一种高通量的检测方法来尝试以一种无偏见的方式识别修复因子，最红研究人员开发了一种独特的基于显微镜的自动系统来产生DNA损伤，并能收集被招募到这些类型的损伤的蛋白质的信息。

文章中，研究人员开发出的这种高灵敏性方法能用于可视化正在“工作”的DNA修复机制，利用这种技术，研究人员识别出了9个能参与DNA修复过程的新型蛋白质，这一研究发现或能帮助研究人员开发新型癌症药物，以及改善当前疗法有效性的手段。研究人员在文章中详细描述了这种技术，即一种高通量显微镜和机器学习相结合的新型技术。首先研究人员开发出了一种高通量的显微镜技术来分析蛋白质是如何被吸引到双链DNA破裂或从该破裂处被排除，有了这一系统，研究人员就产生了一种含有384个主要未知因素的文库，并能识别出当发生DNA损伤时，哪些蛋白质会被招募起来发挥作用。

图片来源：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(21)01676-4?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124721016764%3Fshowall%3Dtrue

紧接着，研究人员进行了一项原则性验证性研究，并追踪了一种被标记PHF20的特殊因子，使其远离DNA损伤位点，随后研究者发现，PHF20被排除在外是因为其能干扰另外一种标记了53BP1的关键DNA修复因子的招募工作。研究人员所开发的这种新系统或能帮助改善由癌症易感性基因BRAC1和BRAC2突变所引起的乳腺癌和卵巢癌的治疗；这些癌症通常利用名为PARP抑制剂来治疗，这种抑制剂能通过抑制特殊的DNA修复因子来发挥作用。

综上，本文研究结果表明，PHF20因子或能被排除到DNA断裂位点外，从而就会通过与53BP1的竞争性招募来影响DNA的修复过程，这些资源或能用于遗传扰动、小分子筛查以及DNA修复的大规模分析，从而帮助科学家们理解并操控DNA的修复机制或过程。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Barbara Martinez-Pastor,Giorgia G. Silveira,Thomas L. Clarke，et al.Assessing kinetics and recruitment of DNA repair factors using high content screens, Cell Reports (2021). DOI:10.1016/j.celrep.2021.110176