PNAS：细胞“绳索”的黏人秘诀——科学家利用电脑设计出“煮不烂”的蛋白质

在我们的身体里每时每刻都上演着繁忙的跨膜运输和信号传递，而这些关键任务大多由一类“深居简出”的蛋白质—膜蛋白—来执行，其是药物研发的“明星靶点”。据估计，目前超过60%的现代药物都以膜蛋白为作用目标，其功能失常与癌症、心血管疾病、神经退行性疾病等诸多重大健康问题密切相关。然而，由于膜蛋白镶嵌在细胞致密的脂肪膜中，如同藏在深海，其结构和行为一直难以窥探，这就严重制约了相关药物研发的进程，就像我们想修理一个复杂的发动机零件，却始终看不清它在机器内部的精确构造和运作方式。

日前，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Design principles of the common Gly-X6-Gly membrane protein building block”的研究报告中，来自斯克里普斯研究所等机构的科学家们通过研究取得了一项突破，他们利用计算机设计策略成功破解了膜蛋白结构中一种常见“图案”的稳定密码，并以此设计出了结构稳定、甚至能“抗住煮沸”的合成膜蛋白；相关研究不仅能让他们更清晰地“看见”膜蛋白在原子层面的运作机制，更为直接靶向膜蛋白的新药与生物技术开发打开了新大门。

从抽象到现实：计算机设计的魔力

该研究的核心在于探究膜蛋白中一种极其常见的序列模式，即Gly-X6-Gly（甘氨酸-X6-甘氨酸），想象一下，构成蛋白质的氨基酸链像一串彩珠，当其穿过细胞膜形成螺旋（像一根弹簧）时，每隔七个“珠子”，就会出现一个氨基酸（比如甘氨酸或丙氨酸），这意味着，在每个螺旋的特定转角处，总会有一个Gly露出来。

研究人员假设，这些规律出现的Gly可能就是让相邻螺旋紧紧“黏”在一起的“魔术贴”（sticky spots），是维持膜蛋白复杂结构稳定的关键。为了验证这一点，他们不走寻常路，没有去费力地提取天然不稳定的膜蛋白，而是“反其道而行之”—利用计算机程序主动设计并合成了他们心目中这种“甘氨酸-X6-甘氨酸”图案的理想化版本。

研究亮点与发现：

（1）“从零开始”的设计哲学：研究者Mravic解释道，研究膜蛋白通常非常困难，因为一旦将其从细胞环境中分离出来，其就倾向于散架；我们的方法独特之处在于，使用计算机程序从头设计全新的合成蛋白质来模拟自然界膜蛋白的行为和原子结构，这相当于不是去大海里捞一条特定的、脆弱的鱼来研究，而是根据鱼类的基本原理，在实验室里用更坚固的材料造出一条“模型鱼”，从而可以随意地观察和测试。

（2）“煮不烂”的稳定结构：文章中，研究人员编写了专门的软件来识别包含该模式的序列并据此设计出了优化的合成膜蛋白。令人惊喜的是，这些人工设计的蛋白质在实验室中完全按照预测的方式折叠并且表现出惊人的稳定性，部分设计甚至在沸水中也能保持结构完整。这强有力地证明了“甘氨酸-X6-甘氨酸”模式确实是维持膜蛋白结构稳定的核心“黏合剂”。

（3）意想不到的“弱力联盟”：最让科学家们感到意外的是这种稳定性的来源，通过X射线晶体学分析，他们发现，稳定性并非来自传统意义上的强作用力，而是源于一种通常被认为非常弱的Cα-H···O型氢键。研究者表示，当这种模式重复出现时，这些微弱的氢键会协同作用，积少成多，最终形成非常稳定的相互作用。这种氢键在自然界中很罕见，所以发现它竟是驱动这种普遍模式形成的主要力量确实令人惊讶，这显示了生物学在演化中精妙地利用了这种微弱的力量。

未来展望

这项研究的价值远不止于发表一篇论文，首先，其提供了一套清晰的“化学规则”和计算策略，极大增强了科学家们理解和操纵膜蛋白的能力。更重要的是，研究人员已经证明了他们所开发的软件能在脂质环境中精准构建极其稳定的蛋白质复合物；下一步他们将利用这项技术直接设计能靶向细胞内特定膜蛋白的分子，从而为开发新一代的精准疗法、工程化纳米孔或嵌入脂质的微型结合器（minibinders）铺平道路。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Kiana Golden,Catalina Avarvarei,Charlie T. Anderson，et al. Design principles of the common Gly-X6-Gly membrane protein building block. Proceedings of the National Academy of Sciences. doi：10.1073/pnas.2503134122