Molecular Therapy: Nucleic Acids！共负载pNrf2和吡非尼酮的高效脂质体可以缓解肺纤维化

肺纤维化(PF)是一种以肺组织修复异常、细胞外基质(ECM)积聚为特征，导致肺功能完全丧失甚至死亡的慢性进行性间质性肺疾病，发病率高，死亡率高。最近的流行病学调查表明，全世界有500多万名PF患者，而且病例数量还在增加。

肺泡炎的发病机制复杂且知之甚少，但目前的研究表明，它可能与由于核因子红系2相关因子2(NRF2)表达减少而对II型肺泡上皮细胞(AECs II)持续损伤而导致的氧化应激失衡密切相关。

这会导致肺组织中肌成纤维细胞的过度激活和修复失调，导致细胞外基质过度沉积，最终导致肺纤维化的发生。吡非尼酮(PFD)是一种临床批准的治疗PF的药物，它只能减缓PF的进展，但几乎不能逆转它。

PFD的治疗靶点单一，只能通过降低过度表达的转化生长因子-b(TGF-b)水平来抑制肌成纤维细胞的异常增殖，而不能有效地修复作为PF的根本原因的AECs II。因此，抑制肌成纤维细胞活化和有效修复受损的AECs II的协同联合策略可能是治疗PF的潜在治疗策略。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2023.04.006.

近日，来自锦州医科大学的研究者们在Molecular Therapy: Nucleic Acids杂志上发表了题为“Efficient transfected liposomes co-loaded with pNrf2 and pirfenidone improves safe delivery for enhanced pulmonary fibrosis reversion”的文章，该研究清楚地表明，控制PEDPs中聚乙二醇组分的比例可以有效地将治疗药物输送到AECs II中，提高pNrf2的转染率，并与PFD在逆转PF的前瞻性策略中发挥协同作用。

肺纤维化(PF)是一种病理机制复杂的间质性肺疾病，目前尚缺乏完全治愈的治疗方法。基因治疗与药物联合使用为协同逆转PF提供了很有前景的治疗策略。然而，提高治疗性核酸在细胞内的积累和转染效率仍然是一个迫切需要解决的关键问题。

在本研究中，研究者研制了以核因子红系相关因子2(PNrf2)和吡非尼酮(PFD)的pDNA为载体的高转染率的脂质纳米粒(PEDP)，用于PF的治疗。PEDPs可以穿透生物屏障，在靶点蓄积，发挥治疗作用，最终通过Nrf2与PFD的协同作用，减轻II型肺泡上皮细胞(AECs II)的氧化应激失衡，抑制肌成纤维细胞的过度激活，从而逆转PF。

此外，研究者系统地设计了各种脂质体(LNPs)，证明了降低聚乙二醇组分的比例可以显著提高LNPs的摄取和转染率，并提出了影响LNPs的可能机制。

PEDP联合pNrf2和PFD气管内给药治疗PF

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.omtn.2023.04.006

综上所述，与其他用于转导的LNPs相比，PEDP具有均匀的囊泡大小分布、理想的表面电荷和明确的纳米球结构，这是因为它的辅料成分可控，可以促进基因和分子在纤维化肺组织中的积累。

DOTAP是一种pH敏感的磷脂，它被插入到PEDP中，促进药物快速进入细胞后的有效释放，并通过提高基因转染效率来促进pNrf2与PFD的协同作用。由于这些特点，该系统具有良好的生物相容性，气管给药后副作用小，可以保护治疗药物不被清除，最终导致PF逆转。

此外，使用精确控制的无复杂磷脂组合物和几乎没有毒性的赋形剂，对于推动PF基因治疗的临床发展至关重要。在此，研究者提出了一种基因和药物协同传递的创新治疗策略，以调节受损的AECs II和肌成纤维细胞，从而逆转PF。本研究为临床设计具有高效转导功能的LNPs提供了理论依据和实践经验。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Xin Chang et al. Efficient transfected liposomes co-loaded with pNrf2 and pirfenidone improves safe delivery for enhanced pulmonary fibrosis reversion. Mol Ther Nucleic Acids. 2023 Apr 11;32:415-431. doi: 10.1016/j.omtn.2023.04.006.