MOL THER: 揭秘糖尿病肾病中肾小管-巨噬细胞中Epsin1介导的Dll4胞外体分选调节作用机制！

糖尿病肾病(DN)是世界范围内终末期肾病的主要原因。近年来，除了代谢异常如高血糖症，肾脏的炎症反应已被证明在DN的进展中起着至关重要的作用。肾小管上皮细胞(TEC)在DN的发展中起着关键作用，并可通过分泌外泌体激活巨噬细胞。然而，糖尿病肾病时TEC-外泌体激活巨噬细胞的机制目前仍不清楚。Epsins是一个高度保守、膜相关、泛素结合的内吞衔接蛋白家族。研究表明，Epsin1在动脉粥样硬化中增加炎症信号传导并加重内皮细胞功能障碍，Epsin缺乏导致膜弯曲和质膜内陷失败，并且不能触发和启动胞吞作用。因此，有必要研究Epsin1在外泌体和糖尿病肾脏中的作用。

近段时间，中南大学的一个研究团队针对Epsin1在糖尿病肾病中的作用展开了相关研究，以探索其针对肾小管上皮细胞外分泌细胞激活巨噬细胞的作用机制。

该研究通过质谱分析提示：与对照组相比，在DN患者的尿液外来体中共检测到1644种差异表达的蛋白质，尤其是Dll4。在DN患者和db/db小鼠的肾组织中均观察到Epsin1和Dll4/N1ICD表达升高，并与肾小管间质损伤呈正相关。来自高糖(HG)处理的肾小管细胞(HK-2)的外来体(具有Epsin1敲除(KD ))改善了C57BL/6小鼠的巨噬细胞活化、TNF-α和IL-6表达以及肾小管间质损伤。在用汞刺激的HK-2细胞中，富集的Dll4被THP-1细胞捕获，并促进M1巨噬细胞活化。此外，Epsin1还调节HG刺激的TEC-exosomes中Dll4的含量。与单独用HG孵育相比，含有Epsin1-KD的TEC-外泌体显著抑制了THP-1细胞中N1ICD的激活和iNOS的表达。这些发现表明，Epsin1可以通过介导Dll4和Notch1激活的外体分选来调节DN中肾小管-巨噬细胞的相互作用。

              DN患者尿外泌体中的Dll4显著升高

     DN患者尿液外来体中配体Dll4丰度的增加

总之，这项研究发现了肾小管细胞和巨噬细胞之间通过外体Dll4转移的新作用通路。Epsin1是DN这种非正常状态下Dll4/Notch1信号激活的关键调制器。该研究为炎症和DN的潜在治疗靶点提供了新的见解。

原始出处：Liu JL, Zhang L, eet al. Epsin1-mediated exosomal sorting of Dll4 modulates the tubular-macrophage crosstalk in diabetic nephropathy. Mol Ther. 2023 May 3;31(5):1451-1467. doi: 10.1016/j.ymthe.2023.03.027. Epub 2023 Apr 3. PMID: 37016580; PMCID: PMC10188907.