Nature：双重免疫检查点抑制加化疗对携带KEAP1/STK11突变的转移性非鳞状NSCLC患者有益

在一项新的研究中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员证实携带STK11和/或KEAP1肿瘤抑制基因中特定突变的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者更有可能从将免疫治疗药物tremelimumab（一种CTLA-4抑制剂）添加到durvalumab（一种PD-L1抑制剂）加化疗的组合中获益，以克服该患者群体中常见的治疗抵抗性。他们还确定KEAP1和STK11是潜在的生物标志物，可用于对最有可能从添加CTLA-4免疫检查点抑制剂（包括tremelimumab）中获益的患者进行分层。

相关研究结果于2024年10月9日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“CTLA4 blockade abrogates KEAP1/STK11-related resistance to PD-(L)1 inhibitors”。

与接受durvalumab加化疗（30.2%）或单独化疗（28%）的患者相比，在这些患者中，将tremelimumab加入到durvalumab和化疗中，总反应率（42.9%）更高。这些发现在临床前模型中得到了进一步证实，支持对携带这些突变的患者使用双重免疫检查点抑制剂。

论文共同通讯作者兼论文共同第一作者、德克萨斯大学MD安德森癌症中心胸/头颈肿瘤内科副教授Ferdinandos Skoulidis博士说，“STK11和KEAP1突变在NSCLC患者中很常见，与目前标准一线治疗的不良临床结果有关。虽然之前的研究表明在PD-1或PD-L1抑制剂的基础上添加CTLA-4抑制剂可能会带来益处，但我们还没有可靠的生物标志物来预测哪些患者能获得最佳疗效。这项研究提供了迄今为止最有力的证据，证明携带STK11和/或KEAP1突变的NSCLC患者可以选择性地从双重免疫检查点抑制中获益。”

这项研究由北美和欧洲的22个学术中心以及生物技术和制药公司合作完成，综合了对临床队列、患者样本、实验室模型和III期POSEIDON临床试验数据的分析。

对 871 名 NSCLC 患者的临床队列进行的初步观察表明，STK11和/或KEAP1 基因发生改变的患者在化疗加 PD-1 抑制剂 pembrolizumab治疗后的效果较差。作者继续研究了8592例非鳞状NSCLC肿瘤的免疫和遗传特征。

他们发现，STK11 和 KEAP1 基因突变与较差的肿瘤微环境有关。这种微环境中有许多抑制性髓系细胞和较少的CD8⁺细胞毒性T细胞，而CD8⁺细胞毒性T细胞对抗击肿瘤非常重要。不过，他们注意到，CD4⁺免疫细胞受到的影响较小，在STK11和/或KEAP1 突变的肿瘤中仍然存在。

基于这些观察结果，作者推测，靶向PD-1或PD-L1以及CTLA-4的双重检查点抑制剂可能会改善治疗效果。在对POSEIDON研究的1013名患者进行的分析中，作者证实，tremelimumab加durvalumab和化疗可提高应答率、无进展生存期和总生存期。

图片来自Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07943-7

为了进一步扩展这些发现，作者随后在多种发生STK11和/或KEAP1 突变的NSCLC临床前模型中评估了单一和双重免疫检查点抑制对肿瘤微环境的影响。与单独抑制PD-1相比，双重免疫检查点阻断通过增加特异性免疫细胞的存在来增强抗肿瘤反应，从而有力地改善了肿瘤微环境，这提供了一种可能的机制来解释所观察到的益处。

论文共同通讯作者、德克萨斯大学MD安德森癌症中心胸/头颈肿瘤内科主任John Heymach博士说，“这些发现证明，携带STK11或KEAP1突变的NSCLC患者对PD-(L)1抑制剂和化疗的标准组合相对耐药，但如果在治疗方案中加入CTLA-4抑制剂，他们就能明显获益。我们乐观地认为，这些结果将促使临床医生考虑将这种新型治疗方法作为首选治疗方案。”

这项研究的局限性包括部分结果是在研究结束后分析的，以及STK11和/或KEAP1 改变的患者人数有限。在正在进行的IIIB期TRITON试验中，作者将前瞻性地比较durvalumab和tremelimumab双重免疫检查点阻断与pembrolizumab联合化疗对STK11、KEAP1或KRAS改变的晚期非鳞状NSCLC患者的治疗效果。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Ferdinandos Skoulidis et al. CTLA4 blockade abrogates KEAP1/STK11-related resistance to PD-(L)1 inhibitors. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-07943-7.