Nature论文详解！开发出溶酶体靶向嵌合体，降解不想要的细胞表面蛋白和胞外蛋白，有望为一系列疾病开发出新型蛋白降解策略
来源：本站原创 2020-08-02 07:20
2020年8月2日讯/生物谷BIOON/---当科学家们在细胞上发现潜在的危险蛋白时，他们可能会想象将自己缩小成为小小的外科医生，只切除有问题的蛋白分子，而将细胞的健康细胞完整地保留下来。在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学的研究人员指出，虽然灵巧的双手和锋利的器械永远无法从细胞表面上切除单个蛋白，但是一种新的分子工具可以让细胞外科手术变得更容易。相关研究结
2020年8月2日讯/生物谷BIOON/---当科学家们在细胞上发现潜在的危险蛋白时，他们可能会想象将自己缩小成为小小的外科医生，只切除有问题的蛋白分子，而将细胞的健康细胞完整地保留下来。在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学的研究人员指出，虽然灵巧的双手和锋利的器械永远无法从细胞表面上切除单个蛋白，但是一种新的分子工具可以让细胞外科手术变得更容易。相关研究结果于2020年7月29日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Lysosome-targeting chimaeras for degradation of extracellular proteins”。
这些作者开发出一类新的分子，它们可以将不需要的蛋白从细胞表面或周围环境中穿梭到溶酶体中，其中溶酶体是专门用于蛋白降解的细胞区室。这些分子称为溶酶体靶向嵌合体（lysosome targeting chimera, LYTAC），它们的工作机理是选择性地用标签标记蛋白，这个标签决定了蛋白的命运，使之作为细胞垃圾进行降解。这种选择性降解可以帮助科学家们研究和治疗癌症和阿尔茨海默病等疾病，这些疾病的病因与表面蛋白有关。
论文第一作者、斯坦福大学人文科学学院Carolyn Bertozzi教授实验室的博士后研究员Steven Banik说，“这就像一把分子手术刀。这种工具允许你加快细胞上或细胞外的所有蛋白中的某种蛋白的自然降解。”
蛋白对许多生物过程至关重要，比如代谢和细胞间交流，但有些蛋白也会帮助癌症等疾病扩散，逃避免疫调节。当蛋白发挥作用时，其他细胞成分可以停靠到它的活性位点。阻碍这些不好蛋白的传统方法涉及使用阻断蛋白活性位点的药物，这通常是通过移动原子来实现的。但这种阻断策略并不完美，有时结合口袋太浅，抑制剂被太快弹出。在其他时候，蛋白的活性来自于它的物理特性，比如它的刚性，而不是来自于任何活性位点，所以阻断整个蛋白的一小部分是不够的。在这些情况下，将蛋白从细胞中排出是唯一的选择。
自从20年前人们开发出蛋白水解靶向嵌合体（proteolysis targeting chimera, PROTAC）以来，蛋白降解作为一种治疗策略特别受欢迎。PROTAC寻找并标记细胞内蛋白使之随后遭受降解，在研究实验室和早期的临床研究中取得了成功，但它们依靠的是一种降解途径，而这种途径对大约40%位于细胞膜上或细胞膜外的蛋白来说是不可触及的。Bertozzi和Banik并没有接受某些蛋白--以及疾病--是遥不可及的说法。
Bertozzi说，“我的实验室一直对细胞表面上发生的事情感兴趣，这其中就包括对免疫调节很重要的蛋白。我们已鉴定出许多我们认为在癌症中发挥致病作用的细胞表面蛋白和分泌蛋白，LYTAC可以帮助我们更好地理解它们，并探索将它们作为药物靶点。”
让这种工具发挥作用的关键在于它的双功能设计。LYTAC分子的一侧可以定制，与任何感兴趣的蛋白结合。它的另一侧是一个短的氨基酸序列，或者说是肽，上面镶嵌着一种叫做甘露糖-6-磷酸（mannose-6-phosphate）的糖。
这种糖作为细胞的记账标签。当细胞含有送到溶酶体中进行降解的蛋白时，它就会添加上这种糖，以确保它们到达目的地。Banik说，“甘露糖-6-磷酸的作用就像一个邮政编码。这种糖告诉细胞，‘我要把这种蛋白带到溶酶体。请把我送到那里去。’”细胞表面有受体与这种糖相互作用，当它们抓住LYTAC分子并把它拉进细胞时，被标记的蛋白也会跟着它一起被拖进来。
在将这种标签附着在蛋白上的过程中，LYTAC劫持了一种天然的细胞穿梭机制，该机制旨在护送新合成的溶酶体蛋白到它们的新家。但是，溶酶体蛋白足够坚韧，可以在溶酶体中遇到的降解酶存在下存活下来，而大多数蛋白却不能做到这一点，因此那些被LYTAC方法标记的蛋白通常会被破坏。
这些研究人员证实在细胞中，他们可以靶向并降解在阿尔茨海默病和癌症中起着重要作用的蛋白。根据他们的说法，LYTAC的蛋白拴系端可以是任何与蛋白结合的东西，比如抗体或现有的药物，所以在未来，许多其他蛋白和疾病都可以被攻击。
Bertozzi说，“有了蛋白降解策略，你不仅可以扩大药物可靶向（druggable）的靶细胞数量，还可以改进已有的疗法。每个细胞都有溶酶体。每个细胞都已经有了降解蛋白的方法。无论你的靶标是什么，如果你能让LYTAC到达那里，你就能降解它。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Steven M. Banik et al. Lysosome-targeting chimaeras for degradation of extracellular proteins. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2545-9.
2.Claire Whitworth et al. New class of molecule targets proteins outside cells for degradation. Nature, 2020, doi:10.1038/d41586-020-02211-w.
3.Chemists craft molecular scalpels to clear unwanted proteins from cell surfaces
https://phys.org/news/2020-07-chemists-craft-molecular-scalpels-unwanted.html
这些作者开发出一类新的分子，它们可以将不需要的蛋白从细胞表面或周围环境中穿梭到溶酶体中，其中溶酶体是专门用于蛋白降解的细胞区室。这些分子称为溶酶体靶向嵌合体（lysosome targeting chimera, LYTAC），它们的工作机理是选择性地用标签标记蛋白，这个标签决定了蛋白的命运，使之作为细胞垃圾进行降解。这种选择性降解可以帮助科学家们研究和治疗癌症和阿尔茨海默病等疾病，这些疾病的病因与表面蛋白有关。
溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）的作用机制。 LYTAC分子由一个寡糖肽基团（与细胞表面受体CI-M6PR结合）和一个与特定跨膜蛋白或细胞外蛋白结合的抗体组成。该抗体也可以由一个小的蛋白结合分子（未显示）代替。在同时与CI-M6PR和靶蛋白结合时，所产生的复合物被细胞膜吞噬，形成运输囊泡。这将这种复合物带到溶酶体（一种含有蛋白降解酶的细胞器）。靶蛋白被降解，受体CI-M6PR被循环利用；LYTAC分子本身是否也被降解还有待观察。LYTAC在治疗方面有潜在的应用价值。图片来自Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2545-9。
论文第一作者、斯坦福大学人文科学学院Carolyn Bertozzi教授实验室的博士后研究员Steven Banik说，“这就像一把分子手术刀。这种工具允许你加快细胞上或细胞外的所有蛋白中的某种蛋白的自然降解。”
蛋白对许多生物过程至关重要，比如代谢和细胞间交流，但有些蛋白也会帮助癌症等疾病扩散，逃避免疫调节。当蛋白发挥作用时，其他细胞成分可以停靠到它的活性位点。阻碍这些不好蛋白的传统方法涉及使用阻断蛋白活性位点的药物，这通常是通过移动原子来实现的。但这种阻断策略并不完美，有时结合口袋太浅，抑制剂被太快弹出。在其他时候，蛋白的活性来自于它的物理特性，比如它的刚性，而不是来自于任何活性位点，所以阻断整个蛋白的一小部分是不够的。在这些情况下，将蛋白从细胞中排出是唯一的选择。
自从20年前人们开发出蛋白水解靶向嵌合体（proteolysis targeting chimera, PROTAC）以来，蛋白降解作为一种治疗策略特别受欢迎。PROTAC寻找并标记细胞内蛋白使之随后遭受降解，在研究实验室和早期的临床研究中取得了成功，但它们依靠的是一种降解途径，而这种途径对大约40%位于细胞膜上或细胞膜外的蛋白来说是不可触及的。Bertozzi和Banik并没有接受某些蛋白--以及疾病--是遥不可及的说法。
Bertozzi说，“我的实验室一直对细胞表面上发生的事情感兴趣，这其中就包括对免疫调节很重要的蛋白。我们已鉴定出许多我们认为在癌症中发挥致病作用的细胞表面蛋白和分泌蛋白，LYTAC可以帮助我们更好地理解它们，并探索将它们作为药物靶点。”
让这种工具发挥作用的关键在于它的双功能设计。LYTAC分子的一侧可以定制，与任何感兴趣的蛋白结合。它的另一侧是一个短的氨基酸序列，或者说是肽，上面镶嵌着一种叫做甘露糖-6-磷酸（mannose-6-phosphate）的糖。
这种糖作为细胞的记账标签。当细胞含有送到溶酶体中进行降解的蛋白时，它就会添加上这种糖，以确保它们到达目的地。Banik说，“甘露糖-6-磷酸的作用就像一个邮政编码。这种糖告诉细胞，‘我要把这种蛋白带到溶酶体。请把我送到那里去。’”细胞表面有受体与这种糖相互作用，当它们抓住LYTAC分子并把它拉进细胞时，被标记的蛋白也会跟着它一起被拖进来。
在将这种标签附着在蛋白上的过程中，LYTAC劫持了一种天然的细胞穿梭机制，该机制旨在护送新合成的溶酶体蛋白到它们的新家。但是，溶酶体蛋白足够坚韧，可以在溶酶体中遇到的降解酶存在下存活下来，而大多数蛋白却不能做到这一点，因此那些被LYTAC方法标记的蛋白通常会被破坏。
这些研究人员证实在细胞中，他们可以靶向并降解在阿尔茨海默病和癌症中起着重要作用的蛋白。根据他们的说法，LYTAC的蛋白拴系端可以是任何与蛋白结合的东西，比如抗体或现有的药物，所以在未来，许多其他蛋白和疾病都可以被攻击。
Bertozzi说，“有了蛋白降解策略，你不仅可以扩大药物可靶向（druggable）的靶细胞数量，还可以改进已有的疗法。每个细胞都有溶酶体。每个细胞都已经有了降解蛋白的方法。无论你的靶标是什么，如果你能让LYTAC到达那里，你就能降解它。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Steven M. Banik et al. Lysosome-targeting chimaeras for degradation of extracellular proteins. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2545-9.
2.Claire Whitworth et al. New class of molecule targets proteins outside cells for degradation. Nature, 2020, doi:10.1038/d41586-020-02211-w.
3.Chemists craft molecular scalpels to clear unwanted proteins from cell surfaces
https://phys.org/news/2020-07-chemists-craft-molecular-scalpels-unwanted.html
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