Science子刊：新研究表明高尔基体含量高的T细胞具有更强的抗肿瘤功能

高尔基体对蛋白质进行修饰、分类和包装，以便将其送往细胞内外的最终目的地。这是一项核心功能，但在癌症免疫学领域却鲜有研究，尤其是与线粒体或内质网等其他细胞器相比。

在南卡罗来纳医科大学医学院细胞疗法中心科学主任Shikhar Mehrotra博士实验室从事研究的Nathaniel Oberholtzer博士说，“因此，我们有兴趣多研究一下高尔基体。它显然是一个重要的细胞器。它是如何发生变化的，或者说它在T细胞抗癌方面起着什么作用？”

事实证明，高尔基体的健康功能与 T 细胞杀死癌细胞的功能有很大关系。了解一种信号轴如何减轻高尔基体的压力，使其正常工作，为科学家们增强T细胞指出了一个可能的新治疗目标。不仅如此，Oberholtzer领导的一项新的研究还展示了如何利用高尔基体作为生物标志物来选择最强的T细胞进行免疫治疗。相关研究结果发表在2024年11月15日的Science Advances期刊上，论文标题为“H₂S-Prdx4 axis mitigates Golgi stress to bolster tumor-reactive T cell immunotherapeutic response”。

T细胞是免疫系统的一部分，可以杀死癌细胞。CAR-T细胞是在实验室中经过改造的T细胞，它们能捕捉癌细胞表面的蛋白。CAR-T 细胞是为每位患者量身定制的。

在恶劣的肿瘤微环境中，T 细胞和 CAR-T 细胞都可能经历“功能衰竭”。Mehrotra实验室研究了如何增强这些细胞，使它们能够更长时间地抗击癌症。Mehrotra说，“整个肿瘤微环境有利于肿瘤本身，但不利于试图进入其中的其他细胞。”

就像人一样，细胞也在不断地承受压力——来自失衡的生化反应的压力和运动产生的机械压力。短暂的压力可能是好事。通过运动给肌肉施加压力可以增强肌肉，细胞受到的短暂压力可以促使细胞做出反应，最终增强细胞。Mehrotra说，“但如果这种压力持续存在，而肿瘤微环境中的情况正是如此，细胞就会处于持续应激状态，进而导致截然不同的表型和死亡。”

然而，这些作者发现，用硫化氢处理高尔基体会产生能承受更多压力的 T 细胞。Oberholtzer说，“硫化氢是一种存在于几乎所有哺乳动物细胞类型中的气态信号分子。通常，它是不同细胞过程的副产物，但实际上它也被证明具有非常重要的信号传导作用。它可以通过一种叫做硫巯基化（sulfhydration）的过程改变蛋白，在这个过程中，它可以改变半胱氨酸残基，从而改变它们的活性。”

硫化氢支持T细胞效应功能和蛋白质翻译

在这个项目中，Oberholtzer发现，这种硫巯基化过程在高尔基体内修饰一种名为 Prdx4 的蛋白质时，能在氧化环境中提供保护。Oberholtzer说，“当肿瘤微环境对 T 细胞造成压力时，高尔基体就会受到破坏或碎裂，从而无法正常工作。硫化氢能防止这种破坏。”

对这种保护作用的研究促使得这些作者更仔细地观察高尔基体本身。Oberholtzer解释说，“从根本上说，如果你只是把高尔基体作为一种简单的标志物，那么如果高尔基体含量多的T细胞在杀死肿瘤细胞和控制肿瘤方面的能力要强得多。”

这些作者利用流式细胞仪和细胞分拣共享资源中心的细胞分拣技术，根据高尔基体的含量对T细胞进行了分拣。前30%的T细胞被标记为高尔基含量高的T细胞，后30%的T细胞被标记为高尔基含量低的T细胞。Mehrotra说，“基本上，所有高尔基含量高的T细胞都有非常不同的表型。它们的衰竭程度更低，控制肿瘤的能力更强。”

这项临床前研究表明，将T细胞分为高尔基含量高的T细胞和高尔基含量低的T细胞，然后只将高尔基含量高的T细胞重新注入患者体内，将更有可能控制肿瘤。

Oberholtzer说，“如今，我们正在南卡罗来纳医科大学医学院细胞疗法中心进行一些验证研究，以便有可能启动临床试验，看看这种方法是否也有转化能力。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Nathaniel Oberholtzer et al. H2S-Prdx4 axis mitigates Golgi stress to bolster tumor-reactive T cell immunotherapeutic response. Science Advances, 2024, doi:10.1126/sciadv.adp1152.