《JAMA·神经病学》：突破！牛津团队在血液中找到识别前驱性帕金森病的生物标志物

近期，牛津大学George K. Tofaris团队在分析了576名受试者后发现，血清神经源性细胞外囊泡（L1CAM-EVs，简称为L1EV）α-突触核蛋白可以区分出可能处于前驱期的帕金森病高风险人群。

具体来说，血清L1EV α-突触核蛋白水平不仅能区分iRBD患者和健康人群（曲线下面积AUC=0.91），还能将超过80%的概率处于帕金森病前驱期的参与者和不到5%的概率的参与者区分开来（AUC=0.80）。

研究发表在JAMA Neurology上[1]。

论文首页截图

目前已有不少研究利用L1CAM来免疫捕获循环和脑脊液中衍生的细胞外囊泡，这些外囊泡中含有多种高水平的，与神经退行性疾病发病机制相关的重要蛋白质，可作为多种神经退行性疾病的生物标志物。

在本研究中，研究人员就利用L1EV捕获技术，着重观察了血清L1EV α-突触核蛋白能否作为识别帕金森病前驱期患者的生物标志物。

这项回顾性、横断面、多中心的队列研究共纳入了576名参与者，涉及了4个队列，涵盖了多种类型的参与者（如iRBD患者，GBA1N409S携带者，散发性帕金森病患者以及健康人群）。

随后研究人员按照队列的不同将参与者分成了3组。第1组为派生组，参与者来自牛津帕金森病中心发现队列，共170名，其中iRBD患者97名，健康对照73名。派生组的目的是为了计算出血清L1EV α-突触核蛋白的检测阈值。

第2组为验证组1，参与者来自马尔堡+科隆队列，共122名，其中iRBD患者合计75名，健康对照合计47名。验证组1的目的是为了验证血清L1EV α-突触核蛋白的检测阈值。

第3组为验证组2，参与者来自帕金森病进展标志物研究计划（PPMI），共263名（这一组参与者更多样，包括非显性GBA1N409S基因携带者、iRBD和有嗅觉减退症状的参与者等等）。验证组2的目的是为了进一步验证血清L1EV α-突触核蛋白的检测阈值。

各队列数据

通过检测和分析派生组参与者的血清样本，研究人员发现，与健康对照组相比，iRBD患者血清L1EV α-突触核蛋白水平明显更高（12.20 vs. 24.21 pg/mL，P<0.01）。进一步，研究人员推算得出血清L1EV相关α-突触核蛋白的检测阈值为17.75 pg/mL，并准备在验证组1中进行验证。

结果发现，在验证组1中，以17.75 pg/mL为阈值可区分iRBD患者和健康人群（AUC = 0.91），敏感性87%，特异性82%。

研究主要数据1

进一步，研究人员想在验证组2中判定17.75 pg/mL这一阈值能否应用到更广泛的人群，于是将验证组2的参与者（146名GBA1N409S基因携带者、20名嗅觉减退者、27名iRBD患者，20名健康人群和50名散发性帕金森病患者分别作为阴性和阳性对照）进了帕金森病风险分层，其中有超过80%概率处于帕金森病前驱期的参与者47名，低于5%概率处于帕金森病前驱期的参与者57名，介于两者之间的参与者有89名。

结果发现，17.75 pg/mL这一阈值能将超过80%的概率处于帕金森病前驱期的参与者和不到5%的概率的参与者区分开来（AUC=0.80），敏感性74%，特异性67%。

研究主要数据2

总的来说，该研究证明血清L1EV α-突触核蛋白水平是可以用来识别帕金森病前驱期患者的，尤其是那些高风险患者。不过本文作者认为，目前该研究样本量较小，且需要更多纵向研究来进一步确定血清L1EV相关α-突触核蛋白的检测阈值。