Nat Chem Biol：识别出参与机体血管健康的重要新型信号分子

自从发现一氧化氮（NO）在心血管系统而作用而获得诺贝尔奖以来的25年里，研究人员一直在进行研究来阐明这种神秘的信号分子到底是如何修复因心脏病发作、中风或其它心血管事件而导致的血管受损的，近日，一篇发表在国际杂志Nature Chemical Biology上题为“Thiol-catalyzed formation of NO-ferroheme regulates intravascular NO signaling”的研究报告中，来自马里兰大学医学院等机构的科学家们通过研究发现，亚铁血红素（heme，一种在机体循环和细胞中丰富的含铁化合物）能结合一氧化氮并将其运输到机体的血管系统中，这或许就能促使一氧化氮调节机体的血流、血压和血凝的形成，以及调节可能会参与损伤血管愈合的其它信号过程。

尽管在过去三十年里，一氧化氮的信号作用已经得到了广泛地研究，但目前研究人员尚不清楚这种短命分子到底是如何从血液游走到血管壁的信号靶点的。为了解决这一差距，研究人员描述了一种称之为一氧化氮-亚铁血红素（ferroheme）的稳定一氧化氮中间体的形成过程，在动物研究中，当给动物注射这种中间体后，一氧化氮-亚铁血红素就能在血液中进行运输，通常会与白蛋白结合并进入血管从而导致血管扩张，从而降低机体血压。

研究者Anthony DeMartino说道，我们都知道，一氧化氮在血液中的半衰期不到一秒时间，其必须通过一种稳定的机制来通过血液进入到血管中；我们研究了一氧化氮-亚铁血红素在检测管中的生理产生过程的化学特性和动力学特征，随后在动物模型中揭示了其是如何工作的，这就为我们所提出的假设提供了强有力的证据。为了进行这项研究，研究人员决定调查

亚铁血红素，其以在血液中的氧气运输中所扮演的角色而闻名，同时也是一氧化氮的常见信号靶点；研究人员将铁血红素（一种会引发细胞损伤的化合物的氧化形式）与一氧化氮及抗氧化剂谷胱甘肽（glutathione，在大多数细胞中含量都很高），从而来观察其在实验室环境下是如何产生反应的。

研究人员发现，在谷胱甘肽存在的情况下，一氧化氮能通过快速与亚铁血红素结合而迅速反应，从而形成一种稳定的还原亚铁血红素化合物—一氧化氮-亚铁血红素，随后研究人员决定测试这种化合物对一氧化氮的两个标志物特性的影响，即作为血管扩张剂和作为血小板聚集（会促进血栓形成）的调节剂。当给小鼠注射一氧化氮-亚铁血红素时，这种化合物就会产生一定的血管舒张作用，并能增加动脉血流及降低血压，此外，一氧化氮-亚铁血红素还能在人类血小板样本中抑制血小板的聚集。研究者Mark T. Gladwin博士说道，我们实验室已经研究了20多年，试图理解一氧化氮是如何在血液和细胞中扩展，而不会被其它自由基和血红素结合蛋白（诸如血红蛋白和肌红蛋白）的反应所破坏的。通过形成一氧化氮-亚铁血红素来稳定一氧化氮，或许就能像化学飞碟一样远距离地扩散，从而就能直接结合并激活控制血流的靶向酶类。

识别出参与机体血管健康的重要新型信号分子。

图片来源：Nature Chemical Biology (2023). DOI:10.1038/s41589-023-01413-3

一氧化氮-亚铁血红素还能与白蛋白结合，而白蛋白是机体血液中含量最丰富的蛋白质，研究者推测，一氧化氮-亚铁血红素-白蛋白或能作为一种药物来靶向作用不同的疾病状态，其中一氧化氮的作用会受损，比如在肺动脉高压、糖尿病和肥胖中等。研究人员一直在研究尝试理解一氧化氮是如何在红细胞中被运输并调节机体血流的。这项研究令人最惊讶的事情之一就是谷胱甘肽所扮演的角色，即无论是在形成一氧化氮-亚铁血红素的新化学过程中，还是在其体内的作用中，而想要完全理解这一点，后期研究人员还有很多工作需要去完成。一氧化氮有很多复杂的方面，目前研究人员尚未解开；他们都知道一氧化氮具有双重任何的特点，对于机体的血管系统有着有益的作用，能促进血流流向动脉和组织，也能促进机体的免疫防御，在机体的免疫防御过程中，一氧化氮能被巨噬细胞用来杀灭入侵的细菌；与此同时，高剂量的一氧化氮也是有毒的，其能被癌细胞用来增加机体的血流，并促进肿瘤快速生长或帮助癌细胞扩散。

揭示一氧化氮-亚铁血红素作为生物学的“中间人”（middleman）或许是理解一氧化氮在机体健康状态和多种疾病状态下细微的信号机制的重要一步；接下来，研究人员希望能揭示一氧化氮-亚铁血红素是如何被运输到血管细胞从而诱导所观察到的信号转导的；研究人员还想进一步研究一氧化氮-亚铁血红素是否能作为一种潜在的治疗性手段，目前他们迫切需要开发出新型疗法来治疗称之为缺血再灌注损伤（ischemia-reperfusion injuries）的血管损伤，这些损伤是由中风或心脏骤停后动脉缺氧所引起的，通常会导致永久性的组织损伤。目前有一种安全的药物能快速恢复受影响组织中的血流，这或许就能潜在帮助减缓这些心血管事件所产生的破坏性影响。

综上，本文研究中，研究人员提供了一种可替代的路径，即通过转移一氧化氮-亚铁血红素并激活载溶性鸟苷酸环化酶从红细胞和血液中来运输一氧化氮。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

DeMartino, A.W., Poudel, L., Dent, M.R. et al. Thiol-catalyzed formation of NO-ferroheme regulates intravascular NO signaling. Nat Chem Biol (2023). doi：10.1038/s41589-023-01413-3