Nat Genet：揭示机体血细胞发生癌变前“克隆性生长”的新型分子机制

癌症基因的体细胞突变在整个健康人类组织的克隆性扩张中能被检测到，包括克隆性造血（clonal hematopoiesis），然而，由于突变和野生型细胞会混合在一起，而科学家们将基因型和表型联系起来的能力非常有限。近日，一篇发表在国际杂志Nature Genetics上题为“Single-cell multi-omics of human clonal hematopoiesis reveals that DNMT3A R882 mutations perturb early progenitor states through selective hypomethylation”的研究报告中，来自哈佛医学院等机构的科学家们通过研究发现，与高风险的血液癌症及心血管疾病相关的血液干细胞中常见的自发性突变或许能通过改变干细胞的基因活性和其所产生的血细胞组合，从而推动疾病的不断进展。

研究者表示，称之为DNMT3A R882的血液干细胞突变会导致包含突变的循环血液细胞不断生长或发生“克隆性生长”（clonal outgrowth），一般而言，这种突变的增长会随着年龄变得越来越普遍，并能代表癌症发生的一个非常早期以及恶变前的阶段。然而，关于其是如何产生的分子细节，研究人员一直难以确定，因为突变细胞的外观和功能与正常细胞大致相同；这篇研究报告中，研究人员就克服了这一挑战，揭示了DNMT3A的R882突变所产生的效应，DNMT3A是血液细胞中最常见的突变基因。

研究者Dan Landau说道，这些研究发现或许能帮助理解这些突变的细胞是如何超越正常细胞来生长的，并能为开发靶向作用这些细胞来预防癌症和其它克隆性生长相关的疾病的新型疗法提供新的路径；研究人员在研究中提供了来自多发性骨髓瘤缓解期患者机体骨髓中的血液干细胞样本，他们在这些患者中发现，血细胞的克隆性生长或许是相对常见的。随后研究人员评估了来自患者机体中超过6000个细胞，并利用单细胞多组学技术来检测DNMT3A R882突变，并会这次胡了相应的基因活性和DNA甲基化的化学标记，关闭了基因附近的编程标记，通过这种方式，研究人员史无前例地揭示了包含突变的血液干细胞是如何与正常干细胞存在不同的。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36138229/

研究者发现，突变干细胞所产生的成熟血细胞偏向于红细胞以及制造凝血血小板的细胞，这或许就为血液中克隆性生长的患者发生高风险的心血管疾病提供了潜在的理由和依据。正常情况下DNMT3A基因能编码名为甲基转移酶的特殊酶类，后者能帮助在DNA上添加甲基化修饰，研究人员发现，正常甲基化过程的突变破坏会导致整个基因组中缺乏这些“关闭开关”，并会导致关键基因的异常激活，后者还包括驱动炎症的基因和癌症相关的生长基因，所有这些都与突变细胞的生长和生存优势相一致，且其发展为癌症的风险或许更高。

研究者Anna Nam说道，我们的希望就是通过揭开类似这样的分子特征来靶向作用仍然保持健康的人群机体中的克隆性生长以及进行癌症的预防；下一步研究人员计划对来自其它突变所导致的克隆性生长进一步深入研究，目前他们还开发了多组学技术来增加这些研究的速度和规模；研究人员会很快能一次洗对更多细胞进行研究；综上，本文研究结果表明，单细胞多组学技术或能为确定驱动克隆性嵌合现象的突变的下游结局奠定一定的研究基础。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Nam, A.S., Dusaj, N., Izzo, F. et al. Single-cell multi-omics of human clonal hematopoiesis reveals that DNMT3A R882 mutations perturb early progenitor states through selective hypomethylation. Nat Genet (2022). doi：10.1038/s41588-022-01179-9