CR：识破肿瘤细胞的“装死”计谋！科学家发现，化疗激活WNT通路是乳腺癌细胞进入休眠状态的关键

在癌症治疗中，化疗后复发是导致治疗失败的主要原因之一。越来越多的证据表明，一部分肿瘤细胞在化疗压力下会进入一种休眠状态，类似于动物胚胎在不利环境中暂停发育的滞育现象。这些细胞停止增殖、代谢降低，对药物不敏感，被称为药物耐受持久细胞（DTP）。它们能在化疗中存活下来，并在治疗结束后苏醒，导致肿瘤复发。

尽管这一现象已被观察到，但驱动肿瘤细胞进入或退出这种“装死”状态的关键机制尚不明确。破解肿瘤细胞“以静制动”的耐药策略，或是加强化疗疗效的一个重要方向。

近期发表于Cancer Research的论文中，比利时鲁汶大学的Frederic Lluis等人发现，在化疗药物的处理下，WNT信号通路会被激活，这一事件会促进乳腺癌细胞进入滞育样持久状态，并通过抑制细胞增殖和降低MYC基因的转录活动，实现对化疗的耐受。

通过靶向WNT信号通路及其相关配体的分泌，可以减少这种耐药细胞群体的数量，并提高化疗的治疗效果。

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为找出肿瘤细胞抵抗化疗的原因，研究者首先在3种三阴性乳腺癌（TNBC）细胞系中，使用两种机制不同的化疗药物——多西他赛（微管稳定剂）和卡铂（DNA损伤剂）进行处理。

在药物处理72小时这个早期时间点，他们发现存活下来的细胞中，WNT/β-catenin信号通路被显著激活，表现为β-catenin蛋白的稳定与核转位，以及AXIN2、LGR5等下游靶基因的表达上调。

为了精确捕捉WNT信号活跃的细胞，研究团队使用了携带WNT转录报告系统（TOP-GFP）的细胞株。他们发现，在化疗后存活的细胞中，只有那些WNThigh的细胞才真正表现出类滞育的特征，包括增殖速率下降、倍增时间延长、MYC表达下调，并且转录组特征与已知的滞育样DTP细胞一致。

更重要的是，即使在未经化疗的原始细胞群体中，那些天然WNT活性较高的细胞也同样具备类滞育特性，说明WNT信号本身就是一个内在的“休眠诱导器”。

研究者们进一步使用GSK3抑制剂（CHIR99021和BIO）直接激活WNT通路。结果发现，仅激活WNT就足以让肿瘤细胞“慢下来”，并且对化疗的耐受性增强。这完美模拟了化疗所诱导的类滞育表型。

化疗是如何激活WNT信号的呢？

研究者们观察到，化疗后肿瘤细胞自身分泌WNT配体（如WNT2B、WNT3A）、增强因子（RSPO1/3）以及分泌机器组件（PORCN、WLS）的能力显著提升。这意味着化疗压力触发了肿瘤细胞自分泌或旁分泌的WNT信号放大环路。

这在条件培养基或共培养实验中得到证实。结果表明，化疗后的肿瘤细胞能够“教唆”未经化疗的肿瘤细胞也进入WNT^high的休眠状态。

治疗策略方面，研究者们通过shRNA敲低PORCN，以及使用靶向PORCN的小分子抑制剂IWP-2或LGK-974，尝试在化疗的同时抑制WNT配体的分泌。

他们发现，提前抑制WNT配体分泌（序贯治疗）虽然能在用药初期降低WNT^high细胞的比例，但一旦开始化疗，WNT通路依然会被强烈激活，其激活程度与单独使用化疗时类似；但若与化疗同步进行（联合治疗），则能显著减少类滞育细胞的富集，并大幅提升肿瘤细胞对化疗的敏感性。

这一发现在小鼠移植瘤模型中得到验证。联合使用LGK-974与化疗，不仅抑制了肿瘤中WNT信号的激活，更显著提高了治疗反应率，部分动物甚至达到完全缓解。

最后，研究团队在临床前患者来源类器官模型和乳腺癌患者样本数据库中验证了这一机制。在接受新辅助化疗的患者肿瘤样本中，WNThigh水平与类滞育细胞水平同步上升，而MYC活性下降。类器官实验也重复出了联合治疗的增敏效果，尤其在低于IC50的药物浓度下效果更为显著。

这一发现拓展了我们对WNT信号在癌症中作用的传统认知，比如驱动肿瘤发生、维持肿瘤干性、促进侵袭转移等。这项研究揭示在化疗压力下，WNT信号的角色发生转变，从一个高调的“驱动引擎”转变为一种低调的“生存策略”。肿瘤细胞不再利用它来疯狂增殖，而是利用它进入一种更静止、更耐受的状态，以静制动，躲避化疗药物的追杀。

未来的研究方向包括开发更高分辨率的体内模型以实时追踪WNT^high细胞，以及探索其他发育信号通路在类滞育状态中的协同作用，为克服三阴性乳腺癌的化疗耐药带来新的希望。