JAMA子刊：β淀粉样蛋白假说再获支持！临床研究数据显示，多奈单抗治疗阿尔茨海默病的临床疗效与淀粉样蛋白清除密切相关

多奈单抗（Donanemab）是用于治疗早期症状性阿尔茨海默病（AD）的单克隆抗体，可以识别并清除脑内的沉积淀粉样蛋白斑块，从而减缓认知功能下降，已经先后在各国（包括我国）获批治疗早期症状性AD。

TRAILBLAZER-ALZ 2是Donanemab的临床3期试验，取得了相当令人满意的结果。Donanemab在76周内使Aβ斑块水平降低了87个Centiloid（CL）单位，根据综合AD评分量表（iADRS）和临床痴呆评定量表分项总分（CDR-SB），与安慰剂相比，Donanemab使临床进展分别减缓了22.3%和28.9%。

既往研究表明，清除淀粉样蛋白斑块后患者临床症状可能改善，但是二者的关联并不完全一致。于是，研究团队在TRAILBLAZER-ALZ 2试验的二次分析中，讨论了治疗后淀粉样蛋白水平与临床获益及血液生物标志物变化之间的相关性。

结果显示，治疗后较低的淀粉样蛋白水平与临床进展较慢有关，并且与AD标志物（p-tau217、p-tau181和胶质纤维酸性蛋白）水平较低有关，表明治疗后淀粉样蛋白水平与临床获益之间存在相关性。

研究结果支持将淀粉样蛋白清除作为Donanemab的作用机制，并提示淀粉样蛋白水平可以作为淀粉样蛋白靶向治疗中的潜在替代生物标志物。

研究结果发表在《JAMA·神经病学》杂志上。

TRAILBLAZER-ALZ 2是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，本次二次分析纳入基线和首次给药后至少进行过一次治疗后评估的参与者。

本次分析纳入了1582名参与者，766例接受Donanemab治疗，816例接受安慰剂治疗，平均年龄72.9岁，女性比例为56.9%。

根据治疗后的最低淀粉样蛋白值，将参与者分为10组（十分位数）。最高十分位的平均基线淀粉样蛋白值为143.4CL，最低十分位的平均基线淀粉样蛋白值为87.5CL，总体平均值为102.9CL。几乎所有最低3个十分位的参与者都接受了Donanemab治疗，并在76周内实现了斑块清除（＜24.1CL）。

分析显示，治疗后淀粉样蛋白PET值与76周iADRS和CDR-SB评分变化相关，R²值分别为0.73和0.87，提示治疗后淀粉样蛋白值较低与认知功能下降速度较慢有关。

治疗后淀粉样蛋白PET值也与p-tau217、p-tau181和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的76周变化有关，R²分别为0.86、0.88和0.87，治疗后淀粉样蛋白值降低幅度较大的情况下，这些生物标志物的下降幅度也较大。

未观察到治疗后淀粉样蛋白质与神经丝轻链蛋白（NfL）变化的相关性（R²为0.03）。

总的来说，这项随机临床试验的二次分析结果支持清除淀粉样蛋白斑块是Donanemab的作用机制，并提示治疗后达到极低的淀粉样蛋白水平与最佳临床疗效有关。