Science：新研究揭示哺乳动物衰老过程中细胞群体动态变化的全景视图

在一项新的研究中，洛克菲勒大学单细胞基因组学与种群动力学实验室负责人Junyue Cao和他的同事们使用单细胞测序技术，同时扫描了小鼠生命五个阶段的每个主要器官的2100多万个细胞。这个庞大的集合是目前世界上单个研究中最大的细胞图谱。相关研究结果于2024年11月28日在线发表在Science期刊上，论文标题为“A panoramic view of cell population dynamics in mammalian aging”。

他们的发现表明，在生命的特定阶段，每个器官中的某些细胞群体都会以相同的方式同时发生变化。这表明衰老不是一个线性过程，而是由特定分子线索引发的发育阶段。

Cao说，“一些细胞数量大幅增加，而另一些细胞数量减少，经历这种变化的细胞因年龄而异。更重要的是，其中一些变化是由相同的分子特征控制的，因此我们可能能够靶向它们来延迟甚至重新编程衰老过程本身。”

从定制技术到通用平台

单细胞测序关注单个细胞的基因表达和分子动力学，同时揭示所研究的每个细胞的身份。Cao实验室之前曾使用单细胞测序来发现新的罕见脑细胞类型，并跟踪脑细胞的衰老情况等目的。在大脑研究中，他们还发现了不同年龄段特有的不同细胞群体和细胞动力学。在这项新的研究中，他们好奇身体其他部位是否也发生了类似的变化。

为此，论文第一作者、Cao实验室的Zehao Zhang改进了EasySci：一种由Cao实验室开发并用于衰老大脑研究的单细胞测序方法，使之将研究的细胞范围扩展到包括小鼠的所有主要器官。这是Zhang独自完成的一项艰巨任务。

PanSci数据集的质量控制指标

他说，“最具挑战性的方面是优化EasySci，使其在多种哺乳动物器官中发挥作用，同时保持高质量的数据。由于之前的大多数研究通常集中在特定的器官上，或者对不同的器官使用不同的方案，因此在我们开始真正的实验之前，开发一个通用的方案需要在不同的器官上测试数千种条件。”

由于Zhang的研究工作，EasySci如今成为一个针对主要哺乳动物器官的统一分析平台，能够系统地分析整个生物体的衰老和疾病机制。

在这项新的研究中，他们利用它揭示了从600多份雄性和雌性小鼠样本中提取的约2100万个细胞的单核转录组谱，其中这些小鼠处于从年轻到老年的五个不同生命阶段。

关键时间窗口

Cao实验室发现了10多种主要细胞类型和200种细胞亚型，它们一直在经历与年龄相关的显著耗竭或扩增。例如，在成年早期（小鼠为3至12个月），脂肪、肌肉和上皮组织中的特定细胞亚型数量明显下降，而在成年晚期（小鼠为12至23个月）中，不同类型的免疫细胞数量激增。

有趣的是，无论在哪里发现，这些变化中的许多都与细胞的特定基因表达有关。Cao说，“我们确定了不同器官中的细胞亚型，它们可能具有不同的功能。但它们似乎是由相同的分子过程控制的。”

他补充道，“我们基本上确定了每个相变的细胞基础，并记录了它们不会随着时间的推移而逐渐发生，而是在生命的特定阶段发生。如今我们确定了显示不同细胞群体发生非常强烈变化的关键时间窗口，这为我们提供了如何干预衰老过程的重要线索。”

特别是免疫细胞在晚年显示出群体激增。Cao说，“我们发现了许多不同的B细胞和T细胞亚型，它们在不同的器官中发生了强烈的扩增。”

众所周知，这些免疫细胞的过量存在会导致炎症和自身免疫疾病。事实上，当Cao团队研究两只缺乏这些细胞的免疫缺陷小鼠时，他们发现B细胞和T细胞的耗竭逆转了与衰老相关的其他几种细胞类型的变化，从而突出了衰老过程中的细胞调控网络。

他们还发现了非常小的新细胞类型簇，其中的一些簇含有少至500个细胞。Cao说，它们在衰老中的作用仍有待研究，但一些极其罕见的细胞类型已被证明可以协调关键功能。“以垂体细胞为例：这个非常小的群体分泌对生长、生殖发育和器官功能至关重要的激素。”

年龄和性别差异

Zhang说，出乎意料的是，他们还发现雄性和雌性小鼠在每个器官中都有数百种不同的细胞状态。这些包括脂肪细胞祖细胞（adipocyte progenitor cell），它们在雄性和雌性之间表现出不同的分子状态，以及衰老相关B细胞的雌性特异性扩增。

综上所述，这些年龄和性别差异可能有助于解释为什么女性，尤其是老年女性，患自身免疫疾病的几率高于男性。

Zhang说，他们还强调了性别平衡的细胞样本在衰老和疾病研究中的重要性。“许多研究都集中在一种性别上以降低成本并保持一致性，但这一发现突显了将两种性别都包括在内以揭示普遍机制或开发性别特异性疗法的重要性。”

未来的研究计划

这项研究的2100万个细胞数据集——命名为PanSci，代表了有史以来最大的哺乳动物衰老单细胞测序图谱，Cao实验室已经在基于这一资源规划几个未来的项目。例如，他们打算更深入地研究数百种细胞亚型，这些亚型在雄性和雌性小鼠之间显示出强烈的差异，以及那些参与衰老过程的亚型，其中许多亚型仍然未被表征或研究。

Cao说，“我认为我们的发现可能被用来确定一些性别特异性疾病的细胞基础。”Zhang补充道，也欢迎世界各地的科学家分析PanSci来进行自己的研究。他说：“研究特定器官的研究人员可以提取器官特异性数据，而那些专注于特定细胞谱系（如免疫细胞或内皮细胞）的研究人员则可以从不同器官中提取相同的细胞类型。”

“由于这个数据集经过精心策划和注释，它非常适合训练大型机器学习模型，用于年龄预测、寻找稀有细胞类型以及为计算机干扰研究构建虚拟细胞等应用。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Zehao Zhang et al. A panoramic view of cell population dynamics in mammalian aging. Science, 2024, doi:10.1126/science.adn3949.