Science子刊：安徽医科大学杨雪枝/魏伟/常艳破解GPR91促炎/抗炎矛盾，琥珀酸浓度依赖性地重编程受体亚细胞定位与下游信号
来源：iNature 2026-08-25 09:06
本研究表明GPR91通过亚细胞重定位重编程信号，为自身免疫性疾病提供了一种有前景的治疗策略。
高琥珀酸浓度通过G蛋白偶联受体91（GPR91）介导的信号被牵涉于类风湿关节炎（RA）和其他炎症性疾病。尽管靶向GPR91具有治疗潜力，但关于受体炎症作用相互矛盾的报道阻碍了治疗开发。
2026年8月12日，安徽医科大学杨雪枝，魏伟和常艳共同通讯在Science Translational Medicine在线发表题为Succinate drives macrophage inflammation by promoting GPR91 mitochondrial signaling in rheumatoid arthritis的研究论文。
该研究报道琥珀酸对GPR91信号的影响是双相的且浓度依赖的。在生理琥珀酸浓度下，膜定位的GPR91通过Gq介导的磷脂酶C激活和细胞内钙动员促进M2极化。在RA中，升高的琥珀酸诱导GPR91内化和线粒体转位，从而破坏Gq信号。
机制上，线粒体GPR91招募Gs蛋白，并与细胞内琥珀酸一起，激活环腺苷酸（cAMP）-蛋白激酶A（PKA）通路。PKA随后在丝氨酸-404位点磷酸化胞苷/尿苷单磷酸激酶2，稳定它以增强线粒体DNA（mtDNA）合成。
新合成的mtDNA被氧化（形成ox-mtDNA）并释放到细胞质中，激活环GMP-AMP合酶-干扰素基因刺激因子通路以驱动巨噬细胞炎症。髓系特异性GPR91缺失或细胞内琥珀酸积累的抑制减轻了小鼠关节炎。
本研究表明GPR91通过亚细胞重定位重编程信号，为自身免疫性疾病提供了一种有前景的治疗策略。
类风湿关节炎（RA）是一种全身性自身免疫性疾病，以持续性滑膜炎症为特征，全球患病率约为1%。若不及时干预，RA患者面临关节畸形和功能障碍的高风险，严重损害生活质量。
尽管有缓解病情抗风湿药和生物制剂可用，但治疗成功仍受限于不完全疗效和显著副作用。因此，阐明RA的发病机制并识别新的治疗靶点是改善患者预后的关键步骤。
越来越多的证据表明代谢重编程和免疫失调协同驱动RA进展。代谢组学研究一致揭示RA中显著的代谢改变，其中琥珀酸在滑液、血浆和滑膜组织中尤为升高。RA患者滑液中琥珀酸的浓度可超过健康对照（HCs）滑液浓度的10倍以上，提示其在疾病病理中的潜在作用。
在生理条件下，琥珀酸是三羧酸（TCA）循环的关键代谢物，通过琥珀酸脱氢酶（SDH）氧化为延胡索酸而维持在低水平。然而，在缺氧微环境中，琥珀酸积累至毫摩尔水平，并通过其受体G蛋白偶联受体91（GPR91/SUCNR1）触发炎症和免疫应答。
图1. 细胞外琥珀酸盐以浓度依赖的方式驱动巨噬细胞极化（摘自Science Translational Medicine）
先前研究已确立了琥珀酸的促炎作用。细胞内琥珀酸诱导活性氧（ROS）产生并稳定缺氧诱导因子1α，以驱动脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞中白细胞介素-1β（IL-1β）分泌。细胞外琥珀酸通过GPR91信号放大RA巨噬细胞中的IL-1β。
Gpr91缺陷减轻了小鼠中T辅助17（TH17）细胞分化、树突状细胞（DC）迁移和关节炎严重程度。矛盾的是，其他报告强调了琥珀酸-GPR91轴的抗炎作用。低剂量琥珀酸通过GPR91-Gs信号增强巨噬细胞对IL-4的响应性。Gpr91缺失减少了骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）的M2标志物。
进一步支持该模型的是，细胞外琥珀酸通过Gq依赖性通路促进人外周血单个核细胞（PBMC）来源巨噬细胞（PBMC Mφs）的M2极化。这些发现表明琥珀酸对免疫细胞的作用高度依赖于组织和背景。
由此悖论产生的一个关键未解决问题是，生理性与病理性琥珀酸浓度如何在RA中差异性地调控巨噬细胞功能，以及这一发现如何应用于治疗。
基于琥珀酸-GPR91轴在巨噬细胞功能中的矛盾作用，作者假设细胞内和细胞外琥珀酸通过背景依赖性信号差异性地极化巨噬细胞，从而协同促进RA进展。作者的研究旨在确定细胞外和细胞内琥珀酸库如何共同决定RA中巨噬细胞的命运，重点关注不同琥珀酸水平如何调控GPR91亚细胞定位及随后的信号重编程以驱动炎症极化。
阐明这一机制为在RA和其他炎症性疾病中靶向琥珀酸-GPR91通路提供了关键基础。
参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.aea8468
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