Science：破解自闭症遗传乱象！蛋白互作图谱揭示，多样突变竟靶向共同分子枢纽

二十余年以来，科研工作者已经陆续鉴定出数百个会提升自闭症谱系障碍（ASD）患病风险的基因。但即便拥有庞大的基因清单，依然有很多核心谜题悬而未决：这些基因上的突变究竟如何一步步扰乱大脑发育？又该怎样把这些遗传学发现落地转化为安全有效的治疗手段？

发表于Science的重磅研究，来自加州大学旧金山分校（UCSF）定量生物科学研究所（QBI）与精神病学和行为科学系的科研团队，为解答上述两大难题迈出了关键一步，该成果也是历时十余年持续攻关的结晶。

研究团队构建出迄今为止规模最大的自闭症蛋白质分子相互作用图谱，揭开数百个风险基因、数十种致病突变如何汇聚到有限的共享蛋白网络，破解了精准药物开发道路上一道重大阻碍。这项工作没有止步于罗列自闭症风险基因，而是向下挖掘到基因编码的蛋白质层面，解析致病突变如何对发育大脑的分子网络进行重新 “布线”，既拓展了人们对疾病病理的全新认知，同时筛出一批可干预治疗靶点，搭建起一套研发框架，有望开发出能够应对多种自闭症遗传病因的治疗药物。

这项研究最具现实价值的结论之一是，遗传背景各不相同的自闭症亚型，很多都会损伤同一批蛋白质复合物。这就意味着科研人员不一定需要针对每一种罕见突变单独开发一款药物；瞄准这些共有的分子枢纽，一款药物就有潜力同时治疗多种不同遗传来源的自闭症。对比 CRISPR、反义寡核苷酸（ASOs）这类直接靶向基因本身的技术，以修复蛋白‑蛋白相互作用为目标的药物，不仅可以覆盖更大范围的患者群体，还在脑部药物递送、机体耐受性、规模化生产等方面具备独特优势。

该研究的成果尤其适配大约 30% 的重度自闭症患者，这类人群大多携带高影响力的罕见风险基因突变。往更广阔的视角看，这套把致病遗传变异和蛋白网络、分子病理机制、治疗靶点串联起来的研究范式，未来有机会推广应用到大量人类复杂疾病当中。

本研究团队借助亲和纯化‑质谱技术（AP‑MS），系统性解析 100 个高置信度自闭症风险基因的蛋白质‑蛋白质相互作用，一共识别出超过 1800 组蛋白互作关系，其中 87% 在此前从未被文献报道。研究人员进一步分析 54 份取自患者的致病错义突变，阐明多种多样的遗传变异怎样改写蛋白互作网络，最终带来趋同的大脑发育异常表型。

资深作者、UCSF 精神病学与行为科学系主任 Matthew W. State 博士表示，在大量自闭症相关罕见突变被陆续发现之后，现实的困境也随之浮现：想要针对自闭症谱系中症状最重的群体开发药物，难度远超预期。而现在这项工作打开了治疗靶点的全新想象空间，有机会催生新一代治疗药物，切实改变临床面对自闭症的处理能力。

UCSF 教授、QBI 主任，同时也是格莱斯顿研究所资深研究员 Nevan J. Krogan 博士谈到，我们早已知道自闭症具备很强的遗传基础，而这项工作把突变背后真实的分子细节描绘出来，精确定位到可以作为药物靶点的蛋白质相互作用界面。并且这套方法论并不局限于自闭症，它是一份通用蓝图，可以把神经退行性疾病、癌症等各类疾病的遗传学发现转化成真正可行的治疗方案，而这也正是当初建立 QBI 研究所的核心目标。

这项重磅工作产出多项核心科学发现，首先它建成有史以来规模最大的自闭症蛋白分子互作图谱，解析 100 个高置信风险基因对应的 1800 余组蛋白互作，其中绝大多数属于全新发现，让很多过去看不到的蛋白之间的关联得以显现，补齐了自闭症分子机制的关键拼图。

其次，尽管自闭症的致病基因数量繁多，但大量致病突变最终都会扰动少数几套共享蛋白复合物与分子通路，这就为开发靶向共有分子枢纽的疗法提供依据，不必为每一种突变单独研发药物，有望加快新药研发速度，让更多患者从中获益。

研究同时证实，致病突变不只是简单让基因功能丧失，还会以可预测、趋同的方式对整个蛋白网络重新布线。举例来说，FOXP1与FOXP2上不同的自闭症致病突变，都会破坏FOXP1‑FOXP4之间的蛋白结合。在人脑类器官模型当中，这种互作的破坏会造成皮层神经元过早分化，神经环路兴奋性异常升高。结合 AlphaFold 蛋白结构预测工具，科研团队能够精准定位突变具体破坏的蛋白相互作用界面，为后续设计药物打下基础，药物既可以选择稳定原本有益的蛋白结合，也可以阻断突变带来的异常有害相互作用。

尤为重要的一点，该研究刷新了人们对突变致病模式的认知：突变带来的损伤并不仅仅来源于基因功能丢失。以FOXP1突变为例，不同位点的突变同样会瓦解FOXP1‑FOXP4的相互作用，但病理根源并不是单纯 FOXP1 蛋白的总量下降，而是其结合伙伴 FOXP4 获得异常的致病新功能。该发现拓展了自闭症突变的损伤机制，开辟全新干预思路。

更有价值的是，整套 “从遗传突变→蛋白互作网络→疾病机制→治疗靶点” 的研究流程，已经成为一套可复用的精准医学蓝图，QBI 搭建的蛋白互作研究平台，未来会继续应用在神经病学、肿瘤学、传染病等多个领域。这也是 UCSF 精神细胞图谱计划（PCMI）十余年合作产出的标志性成果，该团队此前在新冠疫情期间，就利用同类技术绘制 SARS‑CoV‑2 与人的蛋白互作网络，筛选出 69 个候选药物，其中 27 个推进进入临床试验。

如今这套体系首次在神经精神疾病层面完整解析因果生物学机制，不仅为自闭症谱系障碍研究筑牢基础，更提供一套通用范式，未来或将彻底改变我们应对各类复杂遗传疾病的思路。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Belinda Wang et al, Autism mutations rewire protein interaction networks to drive neurodevelopmental pathology, Science (2026). DOI: 10.1126/science.ady4523.