黄荷凤院士团队开发男性不育新疗法，利用牛奶来源的细胞外囊泡，恢复精子活力和形态

生殖能力对于物种延续至关重要，然而全球范围内不育症的发病率不断上升，已成为一个严重的公共卫生问题，带来了深远的社会和心理影响。

基因突变和精子生成缺陷是弱畸精子症（Asthenoteratozoospermia）的主要诱因。弱畸精子症是一种复杂病症，表现为精子前向运动活力严重降低（弱精子症）以及形态异常精子比例过高（畸精子症）。这些功能和结构上的缺陷共同作用，削弱了精子到达并受精卵子的能力，因此，即便借助辅助生殖技术，也会导致受孕失败。

弱畸精子症的遗传病因，目前仍不完全清楚。迄今仅有少量致病突变被报道，而这些变异破坏精子活力和形态的潜在分子机制，目前仍不清楚。

2025 年 12 月 24 日，浙江大学医学院/复旦大学附属妇产科医院黄荷凤院士、复旦大学附属妇产科医院张晨研究员、浙江大学医学院附属邵逸夫医院高玉珍等，在 期刊发表了题为：Targeting SKAP2 restores sperm motility and morphology through modulating mitochondrial organization and cytoskeletal remodeling 的研究论文。

该研究确定了 hnRNPR 是精子发生过程中 m6A 介导的 Skap2 pre-mRNA 剪接的关键调控因子，通过牛奶来源的细胞外囊泡（mEV）递送 SKAP2（mEV-SKAP2），能够促进精子细胞骨架重塑和线粒体组织，恢复精子活力和形态，从而为精子质量差和男性不育症带来了有前景的治疗方法。

精子的活力和形态，对于精子与卵子的相互作用以及成功受精来说是不可或缺的。然而，以 m6A 依赖方式调控精子发生相关基因的 RNA 剪接机制，目前仍不清楚，且缺乏恢复受损精子活力和形态的靶向治疗策略。

在这项最新研究中，研究团队确定了 hnRNPR 是一种关键的 m6A 依赖性剪接介质。HNRNPR 基因的致病突变，会导致人类和小鼠的精子活力下降、形态异常以及男性不育。

从机制上讲，Hnrnpr 基因突变破坏了 Skap2 基因的 pre-mRNA 的 m6A 依赖性剪接，从而损害了精子的细胞骨架结构和线粒体组织。在雄性生殖细胞中持续特异性敲除 Skap2 会导致精子异常，其表型与人类和小鼠中 Hnrnpr 突变所观察到的相似，揭示了 hnRNPR-SKAP2 信号轴的功能。

基于上述见解，研究团队开发了一种治疗策略，旨在恢复精子的活力和形态，依靠牛奶来源的细胞外囊泡（mEV）递送 SKAP2（mEV-SKAP2）进入睾丸的附睾管，只需 7 天时间，就足以促进精子细胞骨架重塑和线粒体组织。值得注意的是，将 mEV-SKAP2 与人和小鼠的精子共培养，也显著提高了精子的活力。

总的来说，这些发现确定了 hnRNPR 是精子发生过程中 m6A 介导的 Skap2 pre-mRNA 剪接的关键调控因子，并突显了 mEV-SKAP2 是精子质量差和男性不育症的一个有前景的治疗方法。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02513-3