Nat Cancer：苏州大学吴华团队揭示肠上皮 GSK3β驱动结直肠癌免疫逃逸新机制
来源：iNature 2026-10-16 12:40
该研究揭示了肠上皮GSK3β通过代谢-表观遗传轴驱动肿瘤浸润中性粒细胞（TIN）向免疫抑制性的T3亚群极化，从而促进结直肠癌免疫逃逸的新机制。
肿瘤浸润性中性粒细胞（TINs）促进结直肠癌进展和治疗耐药，但其重编程机制仍不清楚。
2026年10月6日，苏州大学吴华团队在Nature Cancer（IF=28）在线发表题为Intestinal epithelial GSK3β governs fumarate-dependent neutrophil reprogramming to promote colorectal cancer的研究论文。
该研究揭示了肠上皮GSK3β通过代谢-表观遗传轴驱动肿瘤浸润中性粒细胞（TIN）向免疫抑制性的T3亚群极化，从而促进结直肠癌免疫逃逸的新机制，进而提出了 GSK3β 抑制剂联合免疫检查点阻断的结直肠癌治疗新策略。
结直肠癌（CRC）仍是全球重大健康负担，具有高发病率和死亡率。CRC的肿瘤发生和进展由遗传、表观遗传和肿瘤微环境（TME）改变的共同驱动。尽管免疫检查点阻断（ICB）免疫治疗在多种癌症中产生强效抗肿瘤作用，但大多数CRC个体产生治疗耐药，主要由以显著髓系细胞浸润为标志的免疫抑制性TME所致。
作为最丰富的循环固有免疫细胞，中性粒细胞是急性炎症的主要响应者，具有高功能可塑性，但其生理防御功能在肿瘤中被劫持。肿瘤浸润性中性粒细胞（TINs）介导免疫抑制并与CRC不良预后相关，使TIN靶向成为提高免疫治疗疗效的有前景策略；然而，特异性不足和安全性限制其临床应用。因此，阐明TIN调控机制对于精准TIN靶向治疗至关重要。
肠上皮GSK3β调节T3中性粒细胞极化以促进免疫抑制性TME的模型（图源自Nature Cancer）
利用小鼠模型和多组学分析，研究人员揭示肠道上皮糖原合成酶激酶-3-β（GSK3β）编排富马酸依赖性TIN极化。GSK3β引发的T3中性粒细胞表达FTH1和PD-L1，赋予铁死亡抵抗和免疫逃逸。在机制上，核GSK3β磷酸化连接组蛋白H1FX，通过USP43解离触发其蛋白酶体降解，并提高染色质可及性以促进糖酵解基因转录。
乳酸通过乳酰化使富马酸水合酶失活，驱动瘤内富马酸积累。富马酸抑制TINs中的KDM2B活性，升高组蛋白H3第36位赖氨酸二甲基化，触发向免疫抑制性T3中性粒细胞的表观遗传重编程。使用tideglusib进行药理学GSK3β抑制可减弱T3极化并在临床前结直肠癌模型中增强检查点阻断。该工作建立了一条控制TIN重编程的代谢-表观遗传轴，并提出了CRC的联合免疫治疗策略。
苏州大学苏州医学院吴华教授为本文通讯作者，苏州大学苏州医学院何晓顺、杨晓勤、万珊、杨赟、干文娟、刘怡璇、潘祖达、张海怡为本文共同第一作者。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s43018-026-01253-9
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